一种光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺。该工艺采用手性酒石酸类化合物作为拆分剂在超声条件下对昂丹司琼外消旋体进行超声拆分，得到其非对映体盐，对该非对映体盐重结晶纯化，碱化提取到光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼，最后与相关酸制备成光学纯昂丹司琼盐。本发明专利技术所述的光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺操作简单可行、快速高效，所需试剂便宜，拆分剂易得无毒且易于回收利用，适宜工业化制备。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺，属于医药合成领域。技术背景昂丹司琼为四氢咔唑酮衍生物，其成品常以盐酸盐二水合物形式存在，化学名称为1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮盐酸盐二水合物，分子式C18H19N3O·HCl·2H2O，分子中存在一个手性碳原子，具有R，S两种构型，是目前治疗细胞毒性药物化疗和放射治疗术后恶心、呕吐的首选药物的主要成分。昂丹司琼盐酸盐药物对5-羟色胺3受体拮抗剂有高度选择性，能有效抑制化疗和放疗引起的恶心呕吐，其对多巴胺受体无拮抗作用，故不导致椎体外系反应，也不改变血浆催乳素水平，因此具有口服吸收迅速、剂量小、药效强、不良反应小等优点。自上市以来，其市场占有率日趋上升，尤其2010年其口服新剂型的获准上市，使其更加可靠、方便。目前昂丹司琼仍然以消旋体形式在临床上进行供药，尚未有手性昂丹司琼上市。临床实践反复证实了药物性质与药物分子的立体构型有着密切关系，手性药物不同异构体的代谢途径和药理作用具有不同特征，生物活性和药效、毒副作用也会存在显著差异。至今为止，已有相关的研究[J.Sep.Sci.,38,1625(2015)]表明昂丹司琼的两个手性异构体会出现不同的药效。沈阳药科大学段明郁博士等人[药物分析杂志，26，1187(2006)]建立了以卵类粘蛋白为手性固定相分离昂丹司琼的方法，并用于给药后的立体选择性药动学研究，证明了两对映体的大鼠体内代谢过程存在立体选择性。昂丹司琼两个手性对映体与体内血浆蛋白的结合率也存在不同，体内R型的药效活性明显大于几乎无活性的S型，大鼠静注昂丹司琼的单一对映体后在体内构型不发生转化，这种体内构型的稳定化为其单一对映体药物的上市研究提供了重要依据。PatilP.A.和KothekarM.A.[Indian.J.Med.Sci.,60,427(2006)]通过研究证实昂丹司琼的R构型较S构型和消旋体具有更小的心脏毒性和安全性。这些都对今后昂丹司琼药物的手性生产和使用提出更高的要求。迄今为止，用于昂丹司琼的手性制备方法都是利用色谱法分离。1993年，KellyJ.W.等人[JournalofChromatography,622,291(1993)]第一次报道了用高效液相色谱法，即用蛋白质及纤维素衍生物作为手性固定相实现分离昂丹司琼。我国沈阳药科大学段明郁博士等人[药物分析杂志，26，1187(2006)]也开发使用以卵类粘蛋白为手性固定相分离昂丹司琼的方法。而后，沈阳药科大学郭兴杰等人[分析化学研究简报，35，880(2007)]用直链淀粉手性固定相实现了对昂丹司琼的手性分离。2012年，高佳等人[药物分析杂志，21，2951(2012)]利用高效毛细管电泳法实现昂丹司琼盐酸盐对映体的手性分离。尽管色谱法和毛细管法在物质的微量分离和分析中占有一些技术优势，但由于其成本较高，价格昂贵、且易污染，因此这种制备方法无法有效利用至实际工业化生产中。超声波具有热效应、机械效应、空化效应、乳化以及扩散等效应，能增大分子的运动速度，增强分子的穿透能力，具有操作简单、反应条件温和、时间短等特点，目前已广泛应用于天然产物活性成分提取、有机合成等方面。超声波在液体中传播时，还会引起独特的超声空化效应，在液体内部产生局部的高温、高压，并伴随有强烈的冲击波和微射流。这一局部的高能环境可引起和加速分子热解离、分子离子化和产生自由基等，从而具备引发和加快一系列化学反应的能量。与色谱法和毛细管法以及传统的化学拆分方法相比，利用超声拆分获得高纯度的非对映体盐方法操作简单，快速，高效，易于使其扩大至工业生产，并可同时获得每个对映体。目前在国内外资料中未见昂丹司琼超声拆分制备方法的报道，但可预见利用超声拆分获取光学纯昂丹司琼的方法将能成为今后该类止吐药物手性改良和临床发展的有效工业制备技术。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种高效快捷的光学纯昂丹司琼及其衍生盐制备工艺。该工艺可以有效地将昂丹司琼外消旋体超声拆分成光学纯的左旋昂丹司琼和右旋昂丹司琼，并且在制备工艺中易于形成多种光学纯昂丹司琼衍生盐。一种光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺，在超声条件下利用手性的酒石酸类拆分剂对昂丹司琼外消旋体进行超声拆分，得到非对映体盐，对该对映体盐进行重结晶纯化，碱化后提取到光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼，最后与相关酸制备成光学纯昂丹司琼盐。一种光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺，具体包括以下步骤：(1)超声拆分：外消旋体昂丹司琼与手性酒石酸类拆分剂在拆分溶剂中在超声作用下生成相应的非对映体盐，抽滤，分成母液和滤饼；或者先利用外消旋体昂丹司琼与手性酒石酸类拆分剂混合得到消旋的非对映体盐，再将该盐和外消旋昂丹司琼在拆分溶剂中通过超声作用纯化非对映体盐，抽滤，分成母液和滤饼；或者利用超声和加热手段将外消旋体昂丹司琼与手性酒石酸类拆分剂在拆分溶剂中于60～100℃反应生成相应的非对映体盐，再在室温下从拆分溶剂中析出，抽滤，分成母液和滤饼；(2)重结晶：将上步骤得到的滤饼置于结晶溶剂中进行一次或多次重结晶，直至相应非对映体盐光学纯度纯化至98％以上；(3)碱化分离：将步骤(2)得到的非对映体盐在有机溶剂和水中用无机碱碱化，再将有机溶剂分离出后浓缩，过滤得到单一构型的光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼。为了达到更好的效果还包括步骤(4)：将步骤(1)所得母液进行碱化后提取，利用与手性酒石酸类拆分剂相比另一种构型酒石酸类拆分剂进行重结晶回收得到与右旋昂丹司琼相比另外一种构型的光学纯昂丹司琼。制备工艺还包括成盐步骤：将所得光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼，与不同酸在水或有机溶剂中成盐，得到相应的光学纯昂丹司琼衍生盐。所述的手性酒石酸类拆分剂为其中R＝C1-C20的烷基、烷氧基、羰基、酯基、卤素、硝基或氢，具体为O,O’-二苯甲酰酒石酸、O,O’-二对甲基苯甲酰酒石酸、O,O’-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、O,O’-二对硝基苯甲酰酒石酸、O,O’-二邻氯苯甲酰酒石酸、或O,O’-二多取代苯甲酰酒石酸。手性酒石酸类拆分剂与昂丹司琼外消旋体的摩尔比为1:4-1:1。所述的拆分溶剂或结晶溶剂选自水、酯类、醇类、酮类、烷烃类、醚类、含氯类、芳香类、酰胺类溶剂中的一种或两种及以上的混合溶剂；其中酯类为甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、芳香酸酯；其中醇类为甲醇、乙醇、丙醇、苯甲醇；所述酮类为丙酮、丁酮；其中烷烃类为C5-C20烷烃；其中醚类为石油醚、乙醚、丙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、四氢呋喃；其中含氯类为氯仿、二氯甲烷、一氯甲烷；其中芳香类为苯、甲苯、二甲苯；其中酰胺类为N,N-二甲基甲酰胺。步骤(3)所述碱化是在氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱性溶液中进行，碱化的pH值为7.5～14。成盐步骤中所述酸溶液选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、扁桃酸、马来酸、富马酸和酒石酸任一种或几种混合物溶液。本专利技术所述的光学纯昂丹司琼及其衍生盐工艺，具有以下优点：(1(本专利技术使用手性酒石酸类衍生物作为拆分剂，超声拆分昂丹司琼得到单一的对映异构体盐，直接或只需要经过1-2次重结晶即可获得高光学纯度的对映异构体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺，其特征在于：采用手性的酒石酸类化合物为手性拆分剂，配合超声波作用，对外消旋昂丹司琼进行手性拆分，得到非对映体盐，对该非对映体盐进行重结晶纯化，经碱化后提取到光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼，最后与相关酸制备成光学纯昂丹司琼盐。

【技术特征摘要】
1.一种光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺，其特征在于：采用手性的酒石酸类化合物为手性拆分剂，配合超声波作用，对外消旋昂丹司琼进行手性拆分，得到非对映体盐，对该非对映体盐进行重结晶纯化，经碱化后提取到光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼，最后与相关酸制备成光学纯昂丹司琼盐。2.一种光学纯昂丹司琼的制备工艺，其特征在于：具体包括以下步骤：(1)超声拆分：外消旋体昂丹司琼与手性酒石酸类拆分剂在拆分溶剂中在超声作用下生成相应的非对映体盐，抽滤，分成母液和滤饼；或者先利用外消旋体昂丹司琼与手性酒石酸类拆分剂混合得到消旋的非对映体盐，再将该盐和外消旋昂丹司琼在拆分溶剂中通过超声作用纯化非对映体盐，抽滤，分成母液和滤饼；或者利用超声和加热手段将外消旋体昂丹司琼与手性酒石酸类拆分剂在拆分溶剂中于60～100℃反应生成相应的非对映体盐，再在室温下从拆分溶剂中析出，抽滤，分成母液和滤饼；(2)重结晶：将上步骤得到的滤饼置于结晶溶剂中进行一次或多次重结晶，直至相应非对映体盐光学纯度纯化至98％以上；(3)碱化分离：将步骤(2)得到的非对映体盐在有机溶剂和水中用无机碱碱化，再将有机溶剂分离出后浓缩，过滤得到单一构型的光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼。3.如权利要求2所述的一种光学纯昂丹司琼的制备工艺，其特征在于：还包括步骤(4)：将步骤(1)所得母液进行碱化后提取，利用与手性酒石酸类拆分剂相比另一种构型酒石酸类拆分剂进行重结晶回收得到与右旋昂丹司琼相比另外一种构型的光学纯昂丹司琼。4.如权利要求2或3所述的一种光学纯昂丹司琼的制备工艺，其特征在于：制备工艺还包括成盐步骤：将所得光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡昱，刘志金，刘菡，龙艳，吴雪莹，温静，袁忠义，孙晓霞，张玉爱，
申请(专利权)人：南昌市博泽康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36