布洛芬和甜菜碱药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及一种具有胃肠道保护作用的布洛芬药物组合物及其制备方法。本发明专利技术所解决的技术问题是提供具有胃肠道保护作用的布洛芬和甜菜碱药物组合物，其包含布洛芬和甜菜碱，布洛芬的重量份为1份，甜菜碱的重量份为1-12份。本发明专利技术还提供了布洛芬和甜菜碱药物组合物制剂，为临床安全有效的应用布洛芬提供了一种新的选择。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种具有胃肠道保护作用的布洛芬药物组合物及其制备方法。
技术介绍
本专利技术中的活性成分为布洛芬(ibuprofen)，其化学结构式如下：布洛芬(ibuprofen)自其在二十世纪六十年代专利技术开始成为非常著名的药物，并且目前以各种各样的商品名称，以用于口服和静脉注射给药的药物形式销售，以用于治疗疼痛、炎症和发热。但布洛芬具有胃肠道的副作用，可出现上腹不适、隐痛、恶心、呕吐、饱胀、嗳气、食欲减退等消化不良症状。长期口服布洛芬的患者中，大约有30％的病人发生消化性溃疡，甚至有患者出现严重的并发症如出血或穿孔。所以，在服用布洛芬时需要加服胃肠道保护性的药物。本专利技术中另一成分为甜菜碱(betaine)，其化学结构式如下：甜菜碱(三甲氨基乙内酯)，无强吸湿性，无毒，物化性质稳定，耐高温(200℃)，广泛分布于自然界。甜菜碱在动物体中能够参与甲基循环，可以作为营养饲料添加剂部分代替甲硫氨酸，降低饲料的生产成本。同时，甜菜碱对人体心血管类、神经类、肝脏类和高半胱氨酸尿症等疾病有一定的治疗作用，可以作为备选药物使用。甜菜碱用于治疗高半胱氨酸尿症，早在1996年于美国上市，并于2007年在欧盟上市。目前尚未见布洛芬和甜菜碱联合使用的相关报道。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是提供具有胃肠道保护作用的布洛芬和甜菜碱的药物组合物。所述的布洛芬甜菜碱药物组合物中，布洛芬的重量份为1份，甜菜碱的重量份为1-12份。优选为布洛芬的重量份为1份，甜菜碱的重量份为1-6份。最优选为布洛芬的重量份为1份，甜菜碱的重量份为2.5份。上述布洛芬和甜菜碱组合物制成的制剂，剂型为硬胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液。专利技术人经过一系列考察，意外发现甜菜碱在与布洛芬联合应用时，胃粘膜的损伤和溃疡较单用布洛芬明显减轻。其次，布洛芬通常会造成胃通透性增加，这往往是发生于溃疡之前的征兆，故考察通透性能反映胃早期病变。与单用布洛芬相比，布洛芬和甜菜碱联合用药显著降低了蔗糖的通透率。表明，布洛芬和甜菜碱联合应用能够预防溃疡的发生。最后，研究中意外发现，布洛芬和甜菜碱联合用药时，布洛芬的相对生物利用度具有明显的提高。具体实施方式测试例1甜菜碱不同的用量对布洛芬引起的消化道黏膜损伤的抑制效果1.试药布洛芬从淄博新华―百利高制药有限责任公司购入，甜菜碱从上海诺辰生物技术有限公司购入。2.动物购入8周龄的雄性Wistar大鼠，重量在220-250g。将大鼠放入温度20～26℃、湿度30～70％的饲育箱中，使其自由地取食饲料以及通过了水过滤器的自来水而进行饲育。在经过7天的预备饲育后，以10只为一组进行试验。3方法取雄性Wistar大鼠随机分为7组，分别连续给予下述样品6天，药物均以羧甲基纤维素钠(1％)作为分散介质。连续给药6天以后处死大鼠，取胃组织，用生理盐水冲洗干净，用Guth法计数溃疡。按Guth标准记分规则如下：斑点糜烂：记1分；糜烂长度<1mm：记2分；糜烂长度1-2mm：记3分；糜烂长度2-3mm：记4分；糜烂长度>3mm：记5分，糜烂宽度>1mm：分值×2。结果如表2。4.试验结果所得到的并用甜菜碱的组群的溃疡记分的结果如表1所示。表1不同甜菜碱用量溃疡记分结果由表1可知，甜菜碱用量在200mg/kg-3000mg/kg范围内，具有胃保护作用；但当甜菜碱用量为2800mg/kg时，其中7只大鼠均出现烦躁易怒的症状。测试例2胃损伤一般不仅体现在溃疡上，胃肠道通透性增加的发生先于溃疡的发生，因此是胃肠道早期病变的一个指针。布洛芬可造成胃肠道通透性增加，进而形成溃疡。蔗糖作为人及动物胃肠道通透性的探针，已被用于非甾体抗炎药造成的上消化道副作用的标记。蔗糖在健康机体的上消化道路径上的通透性非常小，并且在小肠被水解。故口服蔗糖后，在尿液中检测到的蔗糖即为上消化道通透性增加所致，通过测定尿液中蔗糖的渗漏率作为评价胃通透性的标志。1.试药布洛芬从淄博新华―百利高制药有限责任公司购入，甜菜碱从上海诺辰生物技术有限公司购入。2.动物购入8周龄的雄性Wistar大鼠，重量在220-250g。将大鼠放入温度20～26℃、湿度30～70％的饲育箱中，使其自由地取食饲料以及通过了水过滤器的自来水而进行饲育。在经过7天的预备饲育后，以10只为一组进行试验。3方法取雄性Wistar大鼠随机分为3组，分别连续给予下述样品6天，药物均以羧甲基纤维素钠(1％)作为分散介质，空白对照组仅给予不含药的分散介质(组1)，布洛芬组(200mg/kg)(组2)，布洛芬和甜菜碱组(两种药物分别给药剂量为200mg/kg和500mg/kg)(组3)。连续给药6天以后，将大鼠放置于代谢笼中，每只给予1ml饱和蔗糖水溶液，连续收集尿液8小时。尿液中的蔗糖可采用水解尿液中的蔗糖生成葡萄糖，进一步采用trinder反应方法测定。4.试验结果所得到的并用甜菜碱的组群的蔗糖通透率的结果如表3所示。表2蔗糖通透率结果*布洛芬组与空白组比较P<0.01**布洛芬联用甜菜碱组与布洛芬组比较P<0.01如表3，结果表明布洛芬处理后大鼠胃组织的通透性显著增加(p<0.01)，同时布洛芬与甜菜碱联用组均显著降低了蔗糖的通透率(p<0.01)。如我们所知，溃疡记分是评价胃损伤的直观指标，而对通透性的评价则是对还未直观表现出来的损伤的评估，从这个层面上看，甜菜碱具有对初期胃损伤的保护作用。测试例3布洛芬联用甜菜碱能够提高布洛芬在大鼠体内的生物利用度1.试药布洛芬从淄博新华―百利高制药有限责任公司购入，甜菜碱从上海诺辰生物技术有限公司购入。2.动物购入8周龄的雄性Wistar大鼠，重量在220-250g。将大鼠放入温度20～26℃、湿度30～70％的饲育箱中，使其自由地取食饲料以及通过了水过滤器的自来水而进行饲育。在经过7天的预备饲育后，以10只为一组进行试验。3方法取雄性Wistar大鼠随机分为2组，空腹单剂量交叉口服布洛芬组(200mg/kg)及布洛芬联用甜菜碱组(布洛芬(200mg/kg)+甜菜碱(500mg/kg))。用药前24h空腹给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h及12h分别取静脉血0.5ml立即用离心机分离出血清置-40℃冰箱内保存待测，两次试验间隔1周。血清浓度测定：取血清样品0.1ml置于1ml塑料离心管中加用乙腈配制的吲哚美辛内标液0.1ml(10μg/ml)后，置超声清洗器中水浴超声处0.5min，高速离心(15000rpm，10min)，取上清液20μl。HPLC分析方法：色谱柱：DikmaDiamonsilC18(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(用H3PO4调pH3.8)(85：15)；检测波长：221nm；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：20μL。4.试验结果单剂量交叉口服布洛芬组(组1)及布洛芬联用甜菜碱组(组2)，用3P97软件自动迭代拟合，计算药代动力学参数。结果表明：平均血药浓度-时间的数据拟合结果符合一室开放模型，药代动力学参数结果如表3所示。表3药代动力学参数结果应用新药设计程序NDST5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有胃肠道保护作用的布洛芬和甜菜碱药物组合物，其包含布洛芬和甜菜碱，布洛芬的重量份为1份，甜菜碱的重量份为1‑12份。

【技术特征摘要】
1.一种具有胃肠道保护作用的布洛芬和甜菜碱药物组合物，其包含布洛芬和甜菜碱，布洛芬的重量份为1份，甜菜碱的重量份为1-12份。2.根据权利要求1所述的布洛芬和甜菜碱药物组合物，其特征在于，布洛芬的重量份为1份，甜菜碱的重量份为1-6份。3.根据权利要求1所述的布洛芬和甜菜碱药物组合物，其特征在于，布洛芬的重量份为1份，甜菜碱的重量份为2.5份。4.根据权利要求1至3任一权利要求所述的布洛芬和甜菜碱药物组合物，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：北京蓝丹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11