异色满‑4‑酮的还原胺化及拆分制造技术

本发明专利技术是一种公开了一种以异色满‑4‑酮为原料还原胺化制备异色满‑4‑胺，以及进一步进行动态动力拆分制备R‑异色满‑4‑胺的方法。本发明专利技术具体操作简单、原料易得、所得产品收率好、光学纯度好等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种手性胺的合成与拆分方法，尤其涉及一种异色满-4-酮的还原胺化制备异色满-4-胺再进一步进行动态动力学拆分的方法。
技术介绍
异色满-4-酮作为一种潜手性中间体。在现有的相关研究中，关于如何利用其制备异色满-4-胺的方法主要为先利用硼氢化钠将异色满-4-醇，再甲苯溶剂中与叠氮磷酸二苯酯以及DBU反应而得到（PreparationofbicycliccompoundsasaspartylproteaseandβsecretaseinhibitorsfortreatingconditionsassociatedwithamyloidosissuchasAlzheimer'sdisease，PCTInt.Appl.,2005087714,22Sep2005）；而关于如何拆分制备得到其光学纯度R-异色满-4-胺的报道则未能见到。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种合成简单易操作的由异色满-4-酮制备得到异色满-4-胺的方法，进而对其拆分进行，从而提供一种制备R-异色满-4-胺的方法。为了实现该目标，具体操作如下：1）在高压反应釜中，以甲醇或乙醇为溶液，加入原料异色满-4-酮，按一定异色满-4-酮质量分数5-15%的比例加入催化剂；密封高压釜，氮气置换后，按与异色满-4-酮摩尔比1:3-10的比例通入液氨或氨气，最后通入氢气至压力3-5MPa，升温到70-90℃反应8-12小时，观察不再吸氢后停止反应；结束反应后，经过滤、浓缩操作得异色满-4-胺粗品；粗品经酸、碱处理后可提纯得到纯度为99%的异色满-4-胺；2）步骤1）所得异色满-4-酮胺溶于甲苯溶剂中，按与异色满-4-胺摩尔比1:1.0-2.0的比例加入酰基供体，按原料异色满-4-胺质量分数5%-10%的比例加入脂肪酶，按原料异色满-4-胺质量分数5%-10%的比例加入消旋催化剂，升温至40-60℃反应9-14小时，即可将异色满-4-胺完全转化为R-异色满-4-胺的酰胺化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；3）将步骤2）所得粗产品用二甲苯重结晶，可得R-异色满-4-胺酰基化合物纯品，纯度>99%，收率可达90%左右；酰基化合物再经酸解、碱处理等操作，可得R-异色满-4-胺；且产品ee值可达99%以上；其中步骤1）中所述的还原催化剂为：镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P；步骤2）中所述的酰基化合物可为(-)-新薄荷醇乙酸酯；步骤2）中所用的脂肪酶为猪胰脂肪酶（PPL）；步骤2）中所用的消旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P，该催化剂是从迅凯催化工购入的工业催化剂。本专利技术所公布的方法成功制备了异色满-4-胺，并进一步拆分制备得到R-异色满-4-胺。同时本专利技术还具备操作简单、产品收率好、纯度高等特点。在异色满-4-胺的生产和拆分研究中，具有极大的指导和应用价值。具体实施方式实施例11）异色满-4-胺的制备1000ml高压釜中，加入74g异色满-4-酮，700ml无水乙醇11g催化剂SN-600P，密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；负压条件下充入44g氨气，充氨气完毕，高压釜内充入氢气至4.0MPa，并升温至95℃进行反应。反应9个小时后，发现氢气压力不再下降，则停止反应。待体系温度降至室温后，反应液过滤，浓缩得异色满-4-胺粗品。将粗品在搅拌的情况下，加入到稀盐酸溶液中，让其反应生成异色满-4-胺盐酸盐，并溶解到水溶液中，并用乙酸乙酯粹取水溶液除去有机杂质，分液后，保留水相，水相再用乙酸乙酯粹取两次后，用氢氧化钠调节ＰＨ值至碱性，再用乙酸乙酯粹取3次，此时收集乙酸乙酯相，干燥后浓缩，得异色满-4-胺纯品66.7g，收率为89.5%，且HPLC检测其纯度为99.2%。2）异色满-4-胺的动态动力学拆分高压釜中，加入步骤1)所得14.9异色满-4-胺纯品，20g(-)-新薄荷醇乙酸酯溶于200ml甲苯中，再加入1.5g催化剂SN-6000P，1.1g猪胰脂肪酶（PPL），密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置换完毕，高压釜内充入氢气至0.5MPa，并升温至45℃进行反应；反应12个小时后，停止反应，检测异色满-4-胺完全消失，转化为R-异色满-4-胺乙酰基化合物。停止反应后，过滤、浓缩得R-异色满-4-胺乙酰基化合物与(-)-新薄荷醇、(-)-新薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。３）R-异色满-4-胺的制备将步骤2）所得粗品用二甲苯重结晶得R-异色满-4-胺乙酰基化合物纯品；将重结晶纯品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中，加热回流进行水解，TLC跟踪检测水解进度，等R-异色满-4-胺乙酰基化合物完全水解成R-异色满-4-胺后，降温，调节PH值至碱性，蒸除甲醇，用乙酸乙酯粹取３次，合并有机相，干燥、浓缩后得R-异色满-4-胺13.6g，收率为91.4%，且HPLC检测其ee值为99.2%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
异色满‑4‑酮的还原胺化及拆分方法，其特征在于：1)在高压反应釜中，以甲醇或乙醇为溶液，加入原料异色满‑4‑酮，按一定异色满‑4‑酮质量分数5‑15％的比例加入催化剂；密封高压釜，氮气置换后，按与异色满‑4‑酮摩尔比1:3‑10的比例通入液氨或氨气，最后通入氢气至压力3‑5MPa，升温到70‑90℃反应8‑12小时，观察不再吸氢后停止反应；结束反应后，经过滤、浓缩操作得异色满‑4‑胺粗品；粗品经酸、碱处理后可提纯得到纯度为99％的异色满‑4‑胺；2)步骤1)所得异色满‑4‑酮胺溶于甲苯溶剂中，按与异色满‑4‑胺摩尔比1:1.0‑2.0的比例加入酰基供体，按原料异色满‑4‑胺质量分数5％‑10％的比例加入脂肪酶，按原料异色满‑4‑胺质量分数5％‑10％的比例加入消旋催化剂，升温至40‑60℃反应9‑14小时，即可将异色满‑4‑胺完全转化为R‑异色满‑4‑胺的酰胺化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；3)将步骤2)所得粗产品用二甲苯重结晶，可得R‑异色满‑4‑胺酰基化合物纯品，纯度>99％，收率可达90％左右；酰基化合物再经酸解、碱处理等操作，可得R‑异色满‑4‑胺；且产品ee值可达99％以上；综上所述，本专利技术的合成及拆分反应方程式如下：...

【技术特征摘要】
1.异色满-4-酮的还原胺化及拆分方法，其特征在于：1)在高压反应釜中，以甲醇或乙醇为溶液，加入原料异色满-4-酮，按一定异色满-4-酮质量分数5-15％的比例加入催化剂；密封高压釜，氮气置换后，按与异色满-4-酮摩尔比1:3-10的比例通入液氨或氨气，最后通入氢气至压力3-5MPa，升温到70-90℃反应8-12小时，观察不再吸氢后停止反应；结束反应后，经过滤、浓缩操作得异色满-4-胺粗品；粗品经酸、碱处理后可提纯得到纯度为99％的异色满-4-胺；2)步骤1)所得异色满-4-酮胺溶于甲苯溶剂中，按与异色满-4-胺摩尔比1:1.0-2.0的比例加入酰基供体，按原料异色满-4-胺质量分数5％-10％的比例加入脂肪酶，按原料异色满-4-胺质量分数5％-10％的比例加入消旋催化剂，升温至40-60℃反应9-14小时，即可将异色满-4-胺完全转化为R-异色满-4-胺的酰胺化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品...

【专利技术属性】
技术研发人员：王际菊，
申请(专利权)人：王际菊，
类型：发明
国别省市：安徽;34