一种含酮咯酸氨丁三醇的鼻腔给药温度敏感性原位凝胶缓释制剂制造技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，涉及一种含有酮咯酸氨丁三醇鼻腔给药的温度敏感性原位凝胶缓释制剂及其制备方法；所述制剂由泊洛沙姆、卡拉胶和治疗有效量的酮咯酸氨丁三醇组成；该制剂综合了泊洛沙姆的反相胶凝性质和卡拉胶能够明显改善温敏凝胶溶蚀的性质，改善了泊洛沙姆凝胶在鼻腔内的滞留效果，促进酮咯酸氨丁三醇的吸收。本发明专利技术所述制剂具有提高酮咯酸氨丁三醇经鼻腔吸收的生物利用度、提高患者顺应性的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种含酮咯酸氨丁三醇的鼻腔给药温度敏感性原位凝胶缓释制剂及其制备方法。
技术介绍
现有技术公开了鼻腔给药系统(nasaldrugdeliverysystem,NDDS)是指在鼻腔内使用、经鼻粘膜吸收而发挥治疗作用的制剂。研究显示，鼻腔给药不仅可用作鼻腔局部治疗，而且还可起到治疗和预防全身性疾病的作用。据报道，鼻腔给药历史悠久，早在《本草纲目》中已记载了用巴豆油纸拈，燃烟熏鼻，治疗中风痰厥、气厥、中毒等病症，现代医学研究鼻黏膜给药治疗全身性疾病亦有数十年的历史，早期大多用于治疗鼻炎、鼻塞等局部疾病，主要起到局部消炎、收敛、杀菌等作用。近年来随着新辅料和治疗新技术的应用，发挥全身治疗作用的鼻腔给药制剂越来越受到广泛关注，研究显示，经鼻腔给药时，药物通过鼻黏膜吸收直接进入体循环，能避免胃肠道消化液对药物的破坏和肝脏对药物的首过消除，有利于提高药物的生物利用度；因此，鼻腔给药是一些易受胃肠道和肝脏破坏的药物的有效给药途径之一。通常，理想的鼻腔给药系统应满足以下几个条件：能形成药物储库，药物释放缓慢，不易被纤毛清除；制剂对鼻粘膜纤毛毒性小且不影响鼻腔正常生理功能以及制剂使用方便，患者用药舒适高，顺应性好等。实践显示，原位凝胶是适合于鼻腔给药的新型制剂之一；原位凝胶是温度敏感的高分子聚合物、pH值敏感的高分子聚合物及离子强度敏感的高分子聚合物的水溶液，其在适宜的环境因素的刺激下能够由溶液状态转变为凝胶态。有研究利用上述性质设计给药系统，融合溶液与凝胶的优点，可避免上述三类制剂固有存在的缺点，其中，泊洛沙姆类高聚物是其中研究和应用较多的一类凝胶材料，已经公开的以泊洛沙姆类为单一凝胶基质的专利，如Supositorycompositionofthedrugwhichundergothehepaticfirst-passeffect.WO9730693,1997-08-28；有通过将不同型号的泊洛沙姆配伍使用以具有适宜相转变温度的专利，专利公开号：CN1377706A,2002一11一6；有将泊洛沙姆类与其他生物粘附性高分子合用以获得生物粘附性原位凝胶的专利，如Thermoreversiblegelasaliquidpharmaceuticalcarrierforagalenicformulation.EP0551626,1993-07-21；还有将泊洛沙姆与其他具有特定性质的高分子联用以获得用于特殊用途的原位凝胶，如，将泊洛沙姆类与高吸水性的交联多糖联用获得用于创伤愈合的凝胶(Woundgels,US7,083,806)，和将泊洛沙姆类与胶原联用获得用于病毒载体的凝胶(Hydrogelcompositionsforcontrolleddeliveryofvirusvectorsandmethodsofusethereof.6,333,194.2001-12-25)；以及涉及的给药途径包括眼部给药(CN1377706A；可滴眼用在体凝胶制剂及其制备方法，CN1397272A,2003-2-19)以及通过身体腔道的给药，包括口腔、鼻腔、直肠和阴道给药(RECTALANDVAGINALSUPPOSITORIESCONTAININGBIOADHESIVEBROMOCRIPTINEANDPOLOXAMERWO20060998772006-09-28；一种热敏凝胶制剂及其制备方法CN1814253A，2006-08-09；阴道用新型药物制剂，CN1872026A,2006-12-6；一种温度敏感的阴道用原位凝胶制剂，CN1593386A,2005-03-16)等等。目前多项研究表明，温敏凝胶能明显克服现有技术的普通滴鼻液容易被纤毛清除，药液在鼻粘膜的滞留时间较短，流失快，且减少药物与鼻腔粘膜接触的几率，个体差异大，不利于药物充分吸收；且在多次给药过程中，滴鼻液难免要流到咽部，刺激咽部粘膜，出现口腔干燥、咽干咽痛等症状，不利于患者依从性等的缺陷，所述温敏凝胶用于鼻腔给药可改善溶液剂流失快，滞留短的缺点，可显著的延长其在鼻腔内的滞留时间，提高生物利用度，因此温度敏感性即型凝胶在鼻腔给药领域具有良好的实用性；如，有文献公开了鼻腔用载他克林温敏凝胶可延长药物的鼻腔内滞留时间，提高了生物利用度(ShuaiQian2014)；载青蒿素甲醚温度敏感型即型凝胶可有效用于鼻腔传递系统(HitendraS2011)。卡拉胶(Carrageenan)(鹿角菜胶、角叉菜胶)是从红藻类海草中提炼的亲水性胶体，其化学结构是由半乳糖及脱水半乳糖所组成的多糖类硫酸酯的钙、钾、钠、铵盐；由于其中硫酸酯结合形态的不同，分为κ型(Kappa)、Ι型(Iota)、λ型(Lambda)，其化学结构为由硫酸基化的或非硫酸基化的半乳糖和3，6-脱水半乳糖通过α-1，3糖苷键和β-1，4键交替连接而成，在1，3连接的D-半乳糖单元C4位上带有1个硫酸基，分子量约为20万，高浓度的卡拉胶溶液可制成膜剂用于体外经皮给药，具有一定的控释作用；低浓度的卡拉胶可用作胶囊、糊剂、颗粒剂、粉剂、糖浆剂等口服制剂的辅料，越来越多的实验证据表明，卡拉胶在制药领域有良好的应用前景；与最基本的生物粘附性材料卡波普相似，卡拉胶分子中有大量的可形成氢键的硫酸基存在，而氢键是粘附机制的组成部分，且高度离子化可形成更好的粘附性，因此，卡拉胶具有生物粘附性，以动物鼻粘膜和胃黏膜进行的实验已经证实了该特点(BertramandBodmeier2006)。有前期研究表明，所述卡拉胶可与泊洛沙姆407配伍，所得复合型温度敏感性即型凝胶缓释效果显著优于泊洛沙姆407凝胶(YuLiu2009)，缓释长久、给药方便、刺激性小、敏感性显著，相关专利已获授权(CN101683316A)；酮咯酸氨丁三醇，英文名为ketorolactromethamine，本文简称为Ket，是一种新型的非甾体抗炎药，其化学名为：(±)-5-苯甲酰-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸，2-氨基2-羟甲基-1,3-丙二醇，分子式：C15H13NO3.C4H11NO3，分子量：376.40。作为近年来推出的具有强力镇痛、消炎作用的非甾体类抗炎药物，其能抑制外周和中枢前列腺素的产生，从而降低外周和中枢中的前列腺素(PG)，具有镇痛、抗炎，解热作用；所述酮咯酸氨丁三醇在人体内转化为酮咯酸发挥疗效，酮咯酸能抑制花生四烯酸或胶原诱发的血小板聚集作用，而对ADP诱发的血小板聚集作用无效，其与其他的非甾体药物作用机制相似，作用位点是PG、花生四烯酸，为一种非甾体抗炎药，具有较强的镇痛活性，可缓解各种肌肉、软组织和关节的中度疼痛。所述酮咯酸氨丁三醇以一种新型的非甾体类抗炎药，已经在近20个国家临床使用，其在术后镇痛中发挥日趋重要的作用；酮咯酸氨丁三醇具有强效、不成瘾、非麻醉性等特点，其单剂效能强于吗啡、杜冷丁等，且作用持续时间更长，其止痛效果比阿司匹林、消炎痛和蔡普生强，消炎作用等于或强于消炎痛、蔡普生和保泰松；从1990年起，已先后在美国、欧洲等数十个国家批准上市，为美国药典所收载；我国于1993年批准注册，目前上市的剂型有片剂、注射剂、滴眼剂、滴鼻剂等；所述酮咯酸氨丁三醇的注射给药途径主要有肌内注射和静脉注射本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有酮咯酸氨丁三醇的鼻腔给药的温度敏感性原位凝胶缓释制剂，其特征在于，含有适用于鼻腔给药的有效剂量的酮咯酸氨丁三醇和凝胶基质材料；其中，所述凝胶基质材料包含泊洛沙姆407、卡拉胶和水，或者包含泊洛沙姆407、卡拉胶和缓冲液。

【技术特征摘要】
1.一种含有酮咯酸氨丁三醇的鼻腔给药的温度敏感性原位凝胶缓释制剂，其特征在于，含有适用于鼻腔给药的有效剂量的酮咯酸氨丁三醇和凝胶基质材料；其中，所述凝胶基质材料包含泊洛沙姆407、卡拉胶和水，或者包含泊洛沙姆407、卡拉胶和缓冲液。2.按权利要求1所述的温度敏感性原位凝胶缓释制剂，其特征为，所述制剂在室温下为液态，在体温时为半固体凝胶。3.按权利要求1所述的温度敏感性原位凝胶缓释制剂，其特征在于，所述的卡拉胶为提取自角叉菜等植物的混合物，其含量为0.2％(w/w)。4.按权利要求1所述的温度敏感性原位凝胶缓释制剂，其特征为，所述的泊洛沙姆407，其含量为15％～25％(w/w)。5.按权利要求1所述的温度敏感性原位凝胶缓释制剂，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘瑜，黄志刚，李晨曦，魏刚，陆伟跃，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31