苯磺贝他斯汀组合物及其制备的制剂制造技术

本发明专利技术属于药物技术领域，涉及一种苯磺贝他斯汀组合物及其制备的制剂，所述制剂尤其涉及苯磺贝他斯汀片剂。所述组合物是由苯磺贝他斯汀、甘露醇和固态聚乙二醇聚合物组成，所述组合物中苯磺贝他斯汀、甘露醇和固态聚乙二醇聚合物的粒径均控制在D90为200μm‑300μm。所述制剂为含苯磺贝他斯汀组合物的苯磺贝他斯汀制剂。具体的，苯磺贝他斯汀片剂由所述的苯磺贝他斯汀组合物和药学上可接受的载体制备而成。该组合物具有良好的流动性和可压性，用于制备苯磺贝他斯汀片剂及其他制剂容易混合均匀和压片成型，从而得到含量均匀、质量稳定的成品。其制备方法简单，操作方便，对生产设备要求低，易于实现产业化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物
，涉及一种苯磺贝他斯汀组合物及其制备的制剂，所述制剂尤其涉及苯磺贝他斯汀片剂。
技术介绍
苯磺贝他斯汀是非镇静类高选择性组胺H1受体拮抗剂，对5-HT2、α1、α2、毒蕈碱受体等无亲和性，对肥大细胞具有稳定作用，能够抑制嗜酸性粒细胞的蓄积和浸润，并可抑制IL-5、LTB4和血PAF，从而具有抗过敏、止痒效果。苯磺贝他斯汀化学名称为(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶)甲氧基]哌啶]丁酸苯磺酸盐，CAS号：190786-44-8，分子式为C21H25ClN2O3·C6H6O3S。化学结构式如下：作为第二代非镇静的抗组胺类药物，苯磺贝他斯汀片(商品名：Tablets)2000年在日本获得批准上市，用于治疗过敏性鼻炎，2002年增加荨麻疹和皮肤瘙痒适应症。日本上市的苯磺贝他斯汀普通片有5mg和10mg两种制剂规格，均用于治疗过敏性鼻炎，荨麻疹，皮肤瘙痒(皮炎、湿疹、痒疹、皮肤瘙痒症)。2010年田边三菱制药生产的苯磺贝他斯汀片在中国上市。目前，有关苯磺贝他斯汀片处方组成和制备工艺的文献报道较少。中国专利CN103860516A公开了一种苯磺贝他斯汀片的组成和制备方法：苯磺贝他斯汀片的组成原料为苯磺贝他斯汀，质量百分数为4-8％，辅料为甘露醇40-80％，聚维酮5-30％，硬脂酸镁1-3％，余量为水，包衣采用欧巴代，为片芯的2-4％。该专利采用了湿法制粒压片工艺。然而苯磺贝他斯汀属于手性药物，活性成分为S-异构体，其R-异构体的活性为S-异构体的百分之一。为保证产品药效，需控制该光学异构体杂质。根据《化学药物杂质研究的技术指导原则》，本品日最大剂量为20mg，故光学异构体的限度规定为不得超过0.5％。强制降解试验结果表明：苯磺贝他斯汀在氧化以及高温高湿条件下不稳定，R-异构体有显著增长趋势。由于湿法制粒压片工艺过程存在高温高湿风险，从质量控制方面考虑，苯磺贝他斯汀片不宜采用此工艺。另外，日本专利JP3909998公开了一种含苯磺贝他斯汀的固体口服制剂组合物：以苯磺贝他斯汀为活性成分，以甘露醇、白糖、乳糖或其混合物作为赋形剂，并使用聚乙二醇聚合物制成的口服固体制剂。该固体制剂中苯磺贝他斯汀重量占1-30％，甘露醇、白糖、乳糖或其混合物组成的赋形剂重量占5-95％，而聚乙二醇聚合物重量占2-40％。该专利报道苯磺贝他斯汀对湿不稳定，容易产生光学异构体，故开发口服固体制剂时需注意辅料水分对药物稳定性的影响。使用该专利的组合物可以降低苯磺贝他斯汀的光学异构体产生，提高稳定性和生产效率。综合上述，中国专利CN103860516A的技术方案存在光学异构体不稳定风险，而JP3909998的技术方案主要是提高了苯磺贝他斯汀片的稳定性。但是，苯磺贝他斯汀片的规格是5mg和10mg，属于低规格药品，很容易出现含量均匀性问题。JP3909998的专利技术效果并未提及含均情况。专利技术人参照JP3909998的实施例13试制10mg苯磺贝他斯汀片(素片)，结果药片的含量波动很大(95-120％)，A+2.2S大于30，远超2015版药典A+2.2S应小于15的要求，含量均匀度不合格。并且JP3909998的工艺需要特殊设备，即需要可外浴加热的高速搅拌制粒机，这种生产设备目前国内极少使用，也未见销售，因此产业化存在困难。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种苯磺贝他斯汀组合物，该组合物通过粒度控制和关键辅料的选择，得到良好的流动性和可压性，用于制备苯磺贝他斯汀片剂容易混合均匀和压片成型，从而得到含量均匀、质量稳定的成品。另外，本专利技术还提供了采用该组合物制备的苯磺贝他斯汀片剂及其制备方法，该片剂中主要成分含量均匀、质量稳定，采用该组合物制备苯磺贝他斯汀片剂的方法简单，操作方便，对生产设备要求低，易于实现产业化。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：苯磺贝他斯汀组合物，所述组合物是由苯磺贝他斯汀、甘露醇和固态聚乙二醇聚合物组成，所述组合物中苯磺贝他斯汀、甘露醇和固态聚乙二醇聚合物的粒径均控制在D90为200μm-300μm。专利技术人经研究发现，影响苯磺贝他斯汀片含量均匀度的主要原因是原料药用量少，并且与辅料粒度和密度差异较大，造成混合效果差，颗粒细粉易分层，从而影响了含量均匀性。经过试验发现，以甘露醇和固态聚乙二醇聚合物为关键辅料，并控制苯磺贝他斯汀与关键辅料甘露醇和固态聚乙二醇聚合物的粒度分布，所得到的组合物具有良好的流动性和可压性，用于制备苯磺贝他斯汀片剂容易混合均匀和压片成型，从而得到含量均匀、质量稳定的成品。进一步，所述的苯磺贝他斯汀组合物，所述组合物中苯磺贝他斯汀、甘露醇和固态聚乙二醇聚合物的重量比为10：50-70：10-20。进一步，所述的苯磺贝他斯汀组合物，所述甘露醇为直压型甘露醇。优选直压型甘露醇的型号为甘露醇100SD和/或200SD。进一步，所述的苯磺贝他斯汀组合物，所述固态聚乙二醇聚合物优选为PEG6000和/或PEG8000。本专利技术的组合物具有良好的流动性和可压性，不仅可用于制备苯磺贝他斯汀片剂，同样可以用于制备苯磺贝他斯汀其他剂型的制剂。因此，本专利技术还保护含有本专利技术所述的苯磺贝他斯汀组合物的苯磺贝他斯汀制剂。本专利技术还具体提供了一种苯磺贝他斯汀片剂，该片剂含量均匀、质量稳定。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：苯磺贝他斯汀片剂，由本专利技术所述的苯磺贝他斯汀组合物和药学上可接受的载体制备而成。进一步，所述的苯磺贝他斯汀片剂，所述载体为填充剂和润滑剂。进一步，所述的苯磺贝他斯汀片剂，所述填充剂的用量为7-13％。进一步，所述的苯磺贝他斯汀片剂，所述润滑剂用量为0.5-2％。进一步，所述的苯磺贝他斯汀片剂，所述填充剂为本领域任何可接受的填充剂，本专利技术优选所述的填充剂为微晶纤维素。进一步，所述的苯磺贝他斯汀片剂，所述润滑剂为本领域任何可接受的润滑剂，本专利技术优选所述的润滑剂为硬脂酸镁。进一步，所述的苯磺贝他斯汀片剂，所述微晶纤维素优选型号为微晶纤维素PH102。本专利技术还提供了上述的苯磺贝他斯汀片剂的制备方法，该方法简单，操作方便，对生产设备要求低，易于实现产业化。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：苯磺贝他斯汀片剂的制备方法，包括如下进行的步骤：(1)将所述的苯磺贝他斯汀组合物各组分混合均匀，然后加热到物料温度为60-80℃，最后过筛制粒和整粒，得到苯磺贝他斯汀组合物颗粒；(2)再将步骤(1)得到的苯磺贝他斯汀组合物颗粒与药学上可接受的载体投入制粒机中，低速搅拌混合均匀得混合颗粒，将混合颗粒进行压片，得到苯磺贝他斯汀片剂。具体的，当药学上可接受的载体为微晶纤维素和硬脂酸镁，苯磺贝他斯汀片剂的制备方法为：将所述苯磺贝他斯汀组合物混合均匀，然后加热到物料温度为60-80℃，最后过筛制粒和整粒而得到一种苯磺贝他斯汀组合物颗粒；所述苯磺贝他斯汀组合物颗粒中，加入填充剂微晶纤维素和润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片，可得苯磺贝他斯汀片。本专利技术的有益效果在于：(1)本专利技术的苯磺贝他斯汀组合物，该组合物以甘露醇和固态聚乙二醇聚合物为关键辅料，并控制苯磺贝他斯汀与关键辅料甘露醇和固态聚乙二醇聚合物的粒度分布，所得到的组合物具有良好的流动性和可压性，用于制备苯磺贝他斯汀片剂或其他制剂容易混合均本文档来自技高网...

【技术保护点】
苯磺贝他斯汀组合物，其特征在于，所述组合物是由苯磺贝他斯汀、甘露醇和固态聚乙二醇聚合物组成，所述组合物中苯磺贝他斯汀、甘露醇和固态聚乙二醇聚合物的粒径均控制在D90为200μm‑300μm。

【技术特征摘要】
1.苯磺贝他斯汀组合物，其特征在于，所述组合物是由苯磺贝他斯汀、甘露醇和固态聚乙二醇聚合物组成，所述组合物中苯磺贝他斯汀、甘露醇和固态聚乙二醇聚合物的粒径均控制在D90为200μm-300μm。2.根据权利要求1所述的苯磺贝他斯汀组合物，其特征在于，所述组合物中苯磺贝他斯汀、甘露醇和固态聚乙二醇聚合物的重量比为10：50-70：10-20。3.根据权利要求1所述的苯磺贝他斯汀组合物，其特征在于，所述甘露醇为直压型甘露醇。4.根据权利要求1所述的苯磺贝他斯汀组合物，其特征在于，所述固态聚乙二醇聚合物为PEG6000和/或PEG8000。5.含权利要求1-4任一项所述的苯磺贝他斯汀组合物的苯磺贝他斯汀制剂。6.苯磺贝他斯汀片剂，其特征在于，由权利要求1-4任一项所述的苯磺贝他斯汀组...

【专利技术属性】
技术研发人员：兰洁，
申请(专利权)人：重庆华邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50