DFMO或DFMO和姜提取物在制备食管癌和肝癌的预防及临床治疗的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及DFMO、DFMO和姜提取物在制备预防和治疗食管癌和肝癌药物中的应用。本发明专利技术验证了DFMO、DFMO与姜提取物联用在人源化移植瘤模型（PDX）上预防和治疗食管癌和肝癌的显著效果。发明专利技术人通过将DFMO或者DFMO和姜提取物组合处理荷瘤小鼠，当对照组肿瘤体积达到1500立方毫米以上，结束实验时，发现组合药物处理组小鼠的肿瘤体积与对照组比较具有显著的统计学差异，从而显示了DFMO、DFMO和姜提取物联合用药在预防和治疗食管癌和肝癌上能有显著的效果。通过给患者DFMO和姜提取物的组合药物，在临床上可预防及治疗食管癌和肝癌。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及一种DFMO或DFMO和姜提取物在制备食管癌和肝癌的预防及临床治疗的药物中的应用。
技术介绍
癌症已成为中国首位死亡原因，是严重的公共卫生问题。据统计结果显示，中国食管癌和肝癌也是最常见的癌症类型，也是最多见的癌症死亡原因。癌症是由环境、饮食以及生活方式与遗传因素协同作用的结果，由致癌物作用结合细胞遗传因素导致细胞遗传基因突变而逐渐发展为癌。癌症早期的临床症状不明显,当临床症状较为突出时,患者的病情已经处于中期或者晚期,所以选择安全有效的预防和治疗癌症的方法对于改善患者的预后及生活质量都具有重要意义。多胺是生物体内普遍存在的一类脂肪族有机胺，在细胞增殖，分化中起重要调控作用。鸟氨酸羟酶（OrnethinDecarboxylase,ODC）是多胺生物合成途径的关键酶。在正常细胞中ODC的表达受严格调控，而在肿瘤细胞中ODC持续高表达导致多胺生物合成增加，细胞内多胺水平异常。二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylomithine，DFMO)是公认的最有效的ODC特异性抑制剂，在多种肿瘤中有抗肿瘤作用，它同鸟氨酸的结构类似，可作为ODC的底物进行脱羧反应，导致ODC发生不可逆的结构改变，活性丧失。细胞内多胺合成增加在维持细胞恶性表型中起重要作用，抑制其合成可负调控癌细胞的增殖。有研究表明DFMO可以抑制ras基因表达，上调Fas表达，从而有效地抑制肺癌细胞的生长并诱导细胞凋亡。Takahashi等通过对人胃癌小鼠模型的研究发现，经DFMO作用组肿瘤细胞凋亡指数比未经DFMO作用组明显增高，说明凋亡在DFMO抑制人胃癌模型肿瘤生长及代谢中起重要作用，并为DFMO诱导凋亡提供了证据。且有研究表明DFMO可以抑制人膀耽癌EJ细胞的增生，并诱导其凋亡，从而抑制肿瘤的增长。研究调查表明，由于日常饮食中有大量酚类物质的生姜等，东南亚地区直肠癌等多种恶性肿瘤的发病率低于西方国家。国外学者发现6-姜酚能够影响细胞凋亡信号转导的途径进而诱导凋亡的发生，通过PKCe与GSK-3β通路来调高NAG-1的表达，从而诱导肿瘤细胞死亡。姜酚能够抑制肿瘤形成新的血管，控制肿瘤生长、转移。在肿瘤的发生过程中，血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）的作用非常重要，在人的脐带静脉上皮细胞的研究过程中，国外学者发现6-姜酚能够使VEGF诱导的上皮血管细胞增殖收到抑制。PDX（patientderivedxenograft）模型是利用癌症患者的癌组织在免疫缺陷小鼠身上建立的皮下移植瘤模型，依靠小鼠提供的微环境进行生长，该模型生物学稳定，保持了原代肿瘤的特点，异种移植的模型可能是最接近目前人类癌症特点。选择自发性肿瘤通常比用试验方法诱发的肿瘤与人类所患的肿瘤更为相似，有利于将动物实验结果推用到人。与人癌细胞系建立的动物模型相比，PDX模型减少了体外处理过程，能更好地保持患者临床肿瘤组织的原有生物学特性和组织学特征，并且PDX模型取材于不同的患者，可以保留了患者肿瘤的异质性，不仅可以检测治疗功效，也是符合癌症生物学治疗基本原则的一种工具和手段，还可以帮助测试新的抗肿瘤药物的疗效，同时也为肿瘤发生发展的机制研究提供了新的方法，为一对一的个体化抗癌治疗提供了可能。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种DFMO或DFMO和姜提取物在制备食管癌和肝癌的预防及临床治疗的药物中的应用。本专利技术的第一个目的是提供一种DFMO在制备食管癌的预防及临床治疗的药物中的应用。优选地，DFMO的剂量范围为1g~2g/kg。本专利技术的第二个目的是提供一种DFMO在制备肝癌的预防及临床治疗的药物中的应用。优选地，DFMO的剂量范围为1g~2g/kg。本专利技术的第三个目的是提供一种DFMO和姜提取物在制备食管癌的预防及临床治疗的药物中的应用。优选地，DFMO的剂量范围为1~2g/kg，且姜提取物的剂量范围是20~100mg/kg。本专利技术的第四个目的是提供一种DFMO和姜提取物在制备肝癌的预防及临床治疗的药物中的应用。优选地，DFMO的剂量范围为1~2g/kg，且姜提取物的剂量范围是20~100mg/kg。姜提取物的提取过程如下：取干姜，加入8~12倍质量乙醇浸泡5~15小时，回流热提取3~5次，每次15~2.5h，合并提取液，减压浓缩至浸膏，浸膏经100-200目硅胶拌样，氯仿和甲醇作为展开剂洗脱，再上葡聚糖凝胶柱纯化，即得。本专利技术涉及DFMO或DFMO和姜提取物在利用人新鲜肿瘤组织接种于免疫缺陷SCID小鼠皮下建立的食管癌和肝癌PDX模型上有显著的抗肿瘤生长效果，能够起到食管癌、肝癌复发预防和治疗的效果。所述的DFMO的CAS号为68278-23-9。本药物在SCID小鼠的体内肿瘤治疗浓度为1~2g/kg体重。所述药物可以以90~180mg/kg的计量制成口服液、饮料，供患者饮用。本专利技术利用了ODC的不可逆抑制剂DFMO和姜提取物在食管癌和肝癌的复发预防及治疗中的增效作用，显著提高食管癌和肝癌的复发预防及治疗效果。该组合物有临床预防和治疗食管癌和肝癌的潜在应用价值。通过给患者DFMO或DFMO和姜提取物的组合药物，在临床上可预防及治疗食管癌和肝癌。以本专利技术的DFMO为例，可以将其与合适的药学上可接受的载体联用。这类药物组合物含有治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。本专利技术的DFMO可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约90~180mg/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。此外，本专利技术的DFMO还可与其他治疗剂一起使用。未曾见该药物用于临床治疗肿瘤的相关报道。通过本专利技术的相关实验可证明该药物可以运用于食管癌和肝癌临床治疗。附图说明图1为DFMO、DFMO与姜提取物在食管癌（编号：EG5P8）PDX小鼠模型上的肿瘤生长治疗效果：其中，A为给药期间小鼠体重变化趋势图；B为给药期间小鼠肿瘤体积变化趋势图；C为实验结束后，处死小鼠，称量出肿瘤的重量；D为对照组与给药组的肿瘤图片（与对照组相比，差异有统计学意义，*表示P<0.05，**表示P<0.01）。图2为DFMO、DFMO与姜酚组合物在食管癌（编号：EG20P6）PDX小鼠模型上的肿瘤生长治疗效果：其中，A为给药期间小鼠体重变化趋势图；B为给药期间小鼠肿瘤体积变化趋势图；C为实验结束后，处死小鼠，称量出肿瘤的重量；D为对照组与给药组的肿瘤图片（与对照组相比，差异有统计学意义，*表示P<0.05，**表示P<0.01）。图3为DFMO、DFMO与姜酚组合物在肝癌（编号：HHG9P4）PDX小鼠模型上的肿瘤生长治疗效果：其中，A为给药期间小鼠体重变化趋势图；B为给药期间小鼠肿瘤体积变化趋势图；C为实验结束后，处死小鼠，称量出肿瘤的重量；D本文档来自技高网...

【技术保护点】
DFMO在制备食管癌的预防及临床治疗的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.DFMO在制备食管癌的预防及临床治疗的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的DFMO在制备食管癌的预防及临床治疗的药物中的应用，其特征在于，DFMO的剂量范围为1g~2g/kg。3.DFMO在制备肝癌的预防及临床治疗的药物中的应用。4.根据权利要求3所述的DFMO在制备肝癌的预防及临床治疗的药物中的应用，其特征在于，DFMO的剂量范围为1g~2g/kg。5.DFMO和姜提取物在制备食管癌的预防及临床治疗的药物中的应用。6.根据权利要求5所述的DFMO和姜提取物在制备食管癌的预防及临床治疗的药物中的应用，其特征在于，DFMO的剂量范围为1~2g/kg，且姜提取物的剂量范围是20~100mg/kg。7.根据权利要求5或6所述的DFMO和姜提取物在制备食管癌的预防及临床治疗的药物中的应用，其特征在于，姜提取物的提取过程如下：取干姜，加入8~1...

【专利技术属性】
技术研发人员：董子钢，刘康栋，
申请(专利权)人：中美河南荷美尔肿瘤研究院，
类型：发明
国别省市：河南;41