大晶体碳酸氢钾及其制备方法技术

大尺寸、小表面积、未附聚的碳酸氢钾的晶体，其平均粒度至少３５０微米和Ｂ．Ｅ．Ｔ．比表面小于０．０２ｍ↑［２］／ｇ。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
大晶体碳酸氢钾及其制备方法                  专利技术背景专利技术的
本专利技术涉及大尺寸、小表面积的碳酸氢钾粒状晶体，作为补钾和治疗骨质退化或心血管性疾病，如骨质疏松症和高血压的药物口服剂型的活性成分特别有效，本专利技术还涉及一种制备这种晶体的方法。碳酸氢钾是一种众所周知的商品，有许多用途，如用于发酵粉、在不含酒精饮料中作泡腾盐、灭火剂以及各种各样的药物用途，如处理过量酸度。目前，大批量得到的碳酸氢钾是很细的晶体或附聚物，它呈不规则形状，表面粗糙，填充和流动性差，容易造成粉尘和结块问题。当前一种市售的碳酸氢钾产品，标有Armand Products公司(Princeton，N.J.，U.S.A)的“Coarse Granular PotassiumBicarbonate”，由形状不规则、表面粗糙具有少数附聚物的晶体组成，晶体的平均粒度180微米，基本上没有大于300微米和B.E.T比表面为0.66m2/g的单个晶体。第二种从Mallinckrodt Specialty Chemicals公司(St.Louis Mo.，U.S.A)买到的产品，标有“Potassium Bicarbonate USP Granular TAC”，-->含有类似不规则形状的表面粗糙和非附聚的晶体，其平均粒度约180微米，基本上没有超过420微米且B.E.T.表面积为0.02m2/g的单个晶体。当前第三种市售产品是由法国巴黎的SCPA生产的“Alphapur Granular PotassiumBicarbonate”，该产品是一表面粗糙，大量附聚的产品，其平均粒度300微米且B.E.T表面积为0.02m2/g。如果经筛分分成不同大小的级分时，这种产物大约有10％是由大小在600—850微米、B.E.T.表面积为0.018m2/g的附聚物组成。近来提出用碳酸氢钾作为治疗骨质疏松症或高血压的活性成分。参见1992年12月5日授权的Morris等人的U.S专利5,171,583和PCT公开申请号PCT/US89/04771。本专利技术的碳酸氢钾晶体在上述提及的用途中特别合适作为口服剂型，它们亦可用在其它应用中，如农用，或者避免灰尘形成或结块重要的场所。在治疗骨质疏松或高血压中，碳酸氢钾的有效口服剂量对于一个体重70公斤的患者来说每天约为40—400毫摩尔，优选约40—250毫摩尔。在最佳实施方案中，碳酸氢钾的给药剂量每天为60毫摩尔(6克)。例如，当碳酸氢钾以每天四片的形式给药时，这种优选口服片剂每片含1.5克碳酸氢钾。由于碳酸氢钾味苦，对胃肠粘膜有刺激作用，所以碳酸氢钾必须涂上一层可控释放的涂层，该涂层能掩蔽其味道并且在延缓时间内便于G.I.道中的可控释放。为便于吞咽，供人长期服用的固体药剂的总体积不应超-->过约1毫升。当把1.5克当前从市场上可买得到的，小粒度晶料(未附聚的)的碳酸氢钾微粒压成片，涂上一层密度为1g/ml左右的释放层，生成的剂型具有非常大的体积。显然，这样的药片很难吞咽因而不会获得病人满意的接受，尤其是在用于治疗慢性病的一些产品方面。现已发现按照本专利技术可提供与目前可得到的碳酸氢钾晶体产品相比程度明显大而比表面明显降低的碳酸氢钾晶体的关键。    在专利文献中已经描述了许多制备碳酸钾的方法。但在引证的文献中没有一篇专门提到大粒度、小表面积碳酸氢钾的形成。例如，参见U.S专利号1,477,086；2,013,977；2,543,658；2,768,060；3,141,730；3,347,623；和4,919,910。另一方面，大量的生产大晶体碳酸氢钠或其它盐的方法在专利文献中做了明确地描述。例如，参见U.S专利号2,773,739；2,792,283；2,926,995；3,647,365；3,855,397；3,870,784；EP公开申请号398,134[碳酸氢钠]；U.S专利号2,721,209[乙二胺酒石酸盐]；和U.S专利号5,085,670[氯化钾]。然而，结晶是一种以实验为根据的工艺而且适于一种物质的晶体生长工艺过程经常对另外一种不适用。因此，所述文献中描述的生产大晶体碳酸氢钠的程序没有发现对形成大的、纯的碳酸氢钾晶体有用。相反地，下面将要描述的用于小的低表面积碳酸氢钾晶体的形成程序，不能成功地用于生成大的碳酸氢钠晶体中，因为碳酸氢钠在有微粒度的晶体形成的情况下结晶倾向于成核。另外，晶体生长调节剂(已用于常规工业制造操作中)不适于药品用碳酸氢-->钾的生产，因为所述药品有严格的纯度要求。因此，提供大尺寸，小表面积碳酸氢钾晶体在本专利技术的目的之中，该产品能大批量地有效生产而且可配制成适于医药用途的口服剂型，特别是适于治疗骨质疏松或高血压的剂型。本专利技术另外一个目的是提供制备这种尺寸的碳酸氢钾晶体的方法，所述晶体能有效地用于所述剂型的工业生产中。本专利技术的其它目的和优点根据下面的描述是显然的。                   专利技术概述现已发现按照本专利技术有可能提供大粒度、小表面积晶粒(即未附聚)碳酸氢钾结晶产品，该产品的平均粒度(平均粒度，按重量计)至少约350微米而且可高达约3000微米，优选在约500—1200微米范围；小比表面，即B.E.T.表面积小于约0.02m2/g，优选小于0.015m2/g。最理想的是，用于补钾和治疗骨质退化和心血管疾病如骨质疏松症和高血压作药物口服剂型的活性成分有效的本专利技术碳酸氢钾，平均粒度范围约800—900微米，B.E.TY比表面约0.004—0.01m2/g，和能使超过90mt％的晶体具有粒度在约700—1000微米范围的粒度分布。本专利技术的晶体可用于构成含15毫摩尔(1.5克)碳酸氢钾活性成分的多微粒(multiple—particle)口服剂型，总体积约1ml。这种口服剂型的使用保证患者治疗骨质疏松证或高血压时必须的高剂量碳酸氢钾状态的应变性。此外，大尺寸，粒-->状晶体对于药物剂型制备所必须的后来工艺过程是特别有用的。因此，与目前可得到的附聚原料(加压时破碎)不同，它们经过压片操作时所用的强压力后，粒度和表面积无明显变化。另外，促成大晶体(与较小的碳酸氢钾晶体对比)所需的较大惯性力简化了它的工艺过程，例如，通过放宽流化床干燥操作的控制，使粉尘问题降至最低程度等。本专利技术碳酸氢钾的晶体，优选具有未附聚，“块”状，即它们的形状像规则的固体，在所有的三维空间上都有具体尺寸，但明显区别于针状，纤维状或片晶状的形状，并且具有比较光滑的表面。当配有常用的赋形剂并压成片后，涂上一层可控释放的涂层，这样的晶体填充良好并且在晶体之间只留下很小的填隙。根据本专利技术的另一特征，通过一种按晶体的粒度达到最大值而比表面降到最小值设计的新方法，生产出大尺寸，小表面积，粒状的碳酸氢钾晶体，并且优选生产前述未附聚的(粒状)、块状的，并且光滑的晶体。按照该方法，获得本专利技术的大晶体是通过(a)在提高的温度T1和低于T1时饱和点的浓度下把碳酸氢钾的水溶液加到盛在结晶器中的碳酸氢钾晶体的淤浆内，该淤浆的温度T2低于进料溶液的饱和温度，且进料溶液的浓度以及温度T1和T2能使淤浆中液相的过饱和度保持在较低的程度上，因此能引起淤浆中的晶体生长但没有产生高度的成核作用；(b本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.大尺寸、小表面积、未附聚的碳酸氢钾的晶体，其平均粒度至少350微米和B.E.T.比表面小于0.02m2/g。2.权利要求1所说的碳酸氢钾晶体，其平均粒度范围在500—1200微米，比表面小于0.015m2/g。3.权利要求1所说的碳酸氢钾晶体，其平均粒度范围在800—900微米，B.E.T.比表面为0.004—0.01m2/g，粒度分布能使超过90wt.％的晶体具有的粒度范围在700—1000微米。4.一种适用于作补钾和治疗骨质退化和心血管疾病的口服药物剂型活性成分的结晶碳酸氢钾产品，含有未附聚的、块状的粒状晶体，其平均粒度至少350微米和B.E.T.比表面小于0.02m2/g。5.权利要求4所说的结晶碳酸氢钾产品，其平均粒度范围在500—1200微米和比表面小于0.015m2/g。6.权利要求4所说的结晶碳酸氢钾产品，其平均粒度范围在800—900微米，比表面为0.004—0.01m2/g和粒度分布能使超过90wt.％的晶体具有粒度范围在700—1000微米。7.一种生产具有平均粒度至少为350微米的大晶体碳酸氢钾的方法，包括：(a)在提高的温度T1和低于T1饱和点的浓度下向结晶器中的碳酸氢钾晶体淤浆加入碳酸氢钾的水溶液，淤浆的温度T2低于进料溶液的饱和温度，并且进料溶液的碳酸氢钾浓...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉·朱凯里洛，安德鲁·D·库尔兹，劳伦斯·柯尔斯切那，赫尔曼·马德，
申请(专利权)人：丘奇德怀特公司，
类型：发明
国别省市：