珍菇毒蛋白、其功能上相关的变体、包含珍菇毒蛋白的抽提物及其用途制造技术

公开了用于治疗、预防和缓解肥胖症、脂肪肝综合征、糖尿病、一种或更多种代谢综合征状况或并发症和/或癌症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的珍菇毒蛋白(ostreolysin)、其功能相关的变体或包含珍菇毒蛋白的抽提物或蘑菇抽提物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及珍菇毒蛋白(ostreolysin)(oly)、其功能上相关的变体或包含oly的抽提物或蘑菇抽提物用于治疗、预防、缓解和/或减少与代谢综合征相关的一种或更多种状况或并发症，或用于治疗或预防肥胖症、脂肪肝、糖尿病和/或癌症的用途。专利技术背景肥胖症处于流行的比例，在全球具有超过3亿肥胖的人，并且此数目在持续增长。肥胖症不仅是美容问题，而是威胁生命、降低生活质量以及缩短寿命的疾病。肥胖症增加了许多可怕的疾病的风险，包括2型糖尿病、心血管疾病和癌症，并且与胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和血脂异常相关。因此，存在了解与肥胖症相关的机制并找到对抗致命的疾病及其并发症的方法的重要的需要。作为治疗观点，由于肥胖症的生理学和生化复杂性，找到针对肥胖症和相关并发症的适当的治疗是极具挑战的。但是，很清楚，改变能量稳态使其相对于能量摄入有利于能量消耗将有助于对抗肥胖症。因此，鉴定能够增加全身能量消耗(“负能量平衡”)的细胞机制作为肥胖症治疗的靶标是有利的。增加能量消耗的一个选择是棕色脂肪组织(BAT)中的线粒体呼吸的解偶联。在此过程中，在线粒体内膜中存在通过解偶联蛋白1(UCP1)进行的受调节的质子渗漏，导致能量作为热量耗散和增加的燃料氧化。这表明在对抗肥胖症的斗争中，大量的活跃BAT是有利的。然而，不幸的是，与小型哺乳动物和新生儿不同，不认为成年人具有足够量的BAT。因此，寻找在成年期增加BAT的活性的方法在通过增加身体中的营养物的氧化来对抗肥胖症中将是有益的。最近在成人中发现BAT和对BAT发生的更好的理解已经鼓励探索治疗肥胖症的新的替代物，因为肥胖的个体似乎比他们的消瘦的同伴具有更少的棕色脂肪组织质量/更低的活性。值得注意的是，消瘦组的BAT活性大约比超重/肥胖组的BAT活性高4倍。从解剖学角度而言，棕色脂肪细胞以两个类型的库定位：分散性和弥漫性。在人类中，分散位置的BAT在颈-锁骨上、肾周/肾上和围绕大血管的脊柱旁区域发现，并且可能存在以产生和分配热量以保持核心温度。不同的是，弥漫性棕色脂肪细胞存在于白色脂肪组织并且响应于冷暴露或长期儿茶酚胺刺激出现。在西方国家和工业化国家，代谢综合征，其包括多种代谢异常诸如高血脂症、糖尿病和高血压，是广泛传播且日益流行的疾病。现在，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)被认为是代谢综合征的肝表现，并且成为世界范围内慢性肝疾病的最常见原因之一。NAFLD包括广泛的疾病谱，范围从单纯肝脂肪变性(simple hepatic steatosis)到脂肪性肝炎、晚期纤维化和肝硬化。在患有晚期纤维化和肝硬化的患者中观察到由NAFLD引起的肝相关的致病率和死亡率。对加速单纯肝脂肪变性向更虚弱的和晚期的NAFLD进展的机制仍知之甚少，但通常假设它包含二次打击理论(two hit theory)。肝脂肪积累代表该疾病的“第一次打击”，并且已表明脂肪在肝细胞中的积累是NAFLD的标志并使得肝细胞对“第二次打击”高度敏感，所述“第二次打击”例如，氧化应激造成的损伤和炎性细胞因子诸如TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和其他细胞因子。目前，没有可用的能够完全逆转或预防脂肪性肝炎的药物疗法。因此，有必要开发针对NAFLD治疗的有效的疗法，并且发现可以降低NAFLD的风险的分子或组合物将是有用的。在美国以及以色列，在成人中，结肠直肠癌(CRC)是由于癌症死亡的第二大原因。死亡率在不断地上升，这也是为什么寻找可以降低致病率的因子是如此重要。从治疗角度而言，由于参与此疾病演进的机制的复杂性，寻找针对癌症和相关并发症的适当的治疗是非常有挑战性的。因此，鉴定参与的细胞机制和能够抑制结肠癌细胞增殖和演进的分子对于癌症治疗是有益的。陷窝蛋白-1(Cav-1)是陷窝(caveolae)的主要蛋白成分，陷窝是在电子显微镜照片中被识别为质膜的50-100nm的内陷的专用的脂筏。陷窝主要在终末分化的间充质细胞包括脂肪细胞、内皮细胞和成纤维细胞中发现，表明Cav-1作为细胞增殖的负调节物的可能的作用。有趣的是，Cav-1与癌细胞转化、肿瘤形成和转移的发病机制有关。细胞，包括肿瘤细胞，总是面临存活并增殖还是进行程序性细胞死亡(细胞凋亡)的选择。因此，鉴定促细胞凋亡或抗细胞凋亡的通路对于控制肿瘤细胞生长具有重要的影响。专利技术概述在本专利技术的一些实施方案中，提供了用于在有需要的受试者中治疗、预防或减少与代谢综合征相关的一种或更多种状况或并发症的严重性的方法，所述方法包括：向所述有需要的受试者施用包含有效量的oly、与oly功能上相关的变体或其组合的组合物。根据本专利技术的一些实施方案，与代谢综合征相关的一种或更多种状况或并发症是超重、肥胖症、脂肪营养不良、脂肪肝、NAFLD、NASH、慢性肝病、肝硬化或肝细胞癌。根据本专利技术的一些实施方案，与代谢综合征相关的一种或更多种状况或并发症是高血液葡萄糖水平/高血浆葡萄糖水平、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病、高胆固醇水平、高脂质水平或高甘油三酯水平。根据本专利技术的一些实施方案，提供了用于在有需要的受试者中治疗、预防、降低或减少癌症的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用包含有效量的oly、与oly功能上相关的变体或其组合的组合物。根据本专利技术的一些实施方案，癌症是结肠癌。根据本专利技术的一些实施方案，oly是重组蛋白。根据本专利技术的一些实施方案，oly在原核细胞中产生。根据本专利技术的一些实施方案，原核细胞是细菌细胞。根据本专利技术的一些实施方案，提供了包含有效量的oly、与oly功能上相关的变体或其组合的制剂，用于治疗、预防、降低或减少癌症。根据本专利技术的一些实施方案，癌症是结肠癌。根据本专利技术的一些实施方案，提供了包含oly、与oly功能上相关的变体或其组合的制剂，用于治疗、预防或减少与代谢综合征相关的一种或更多种状况或并发症的严重性。根据本专利技术的一些实施方案，与代谢综合征相关的一种或更多种状况或并发症是超重、肥胖症、脂肪肝、NAFLD、NASH、慢性肝病、肝硬化或肝细胞癌。根据本专利技术的一些实施方案，与代谢综合征相关的一种或更多种状况或并发症是高血液葡萄糖水平/高血浆葡萄糖水平、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病、高胆固醇水平、高脂质水平或高甘油三酯水平。根据本专利技术的一些实施方案，所述制剂是药物制剂。根据本专利技术的一些实施方案，治疗肥胖症或超重与细胞中白色脂肪细胞分化成棕色脂肪细胞或在细胞中诱导棕色脂肪形成相关。根据本专利技术的一些实施方案，棕色脂肪形成标志物的基因表达在本文描述的治疗后增加。根据本专利技术的一些实施方案，提供了用于在有需要的受试者中治疗、预防或减少与代谢综合征相关的至少一种或更多种状况或并发症的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用有效量的包含oly的抽提物或包含oly的蘑菇抽提物，或包含含有oly的抽提物或含有oly的蘑菇抽提物的组合物。根据本专利技术的一些实施方案，与代谢综合征相关的一种或更多种状况或并发症是超重、肥胖症、脂肪营养不良、脂肪肝、NAFLD、NASH、慢性肝病、肝硬化或肝细胞癌。根据本专利技术的一些实施方案，与代谢综合征相关的一种或更多种状况或并发症是高血液葡萄糖水平/高血浆葡萄糖水平、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病、高胆固醇水平、高脂质水平或高甘油三酯水平本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在有需要的受试者中治疗、预防或减少与代谢综合征相关的一种或更多种状况或并发症的严重性的方法，所述方法包括：向所述有需要的受试者施用包含有效量的oly、与oly功能上相关的变体或其组合的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.19 US 61/955,338;2014.03.20 US 61/955,874;1.一种用于在有需要的受试者中治疗、预防或减少与代谢综合征相关的一种或更多种状况或并发症的严重性的方法，所述方法包括：向所述有需要的受试者施用包含有效量的oly、与oly功能上相关的变体或其组合的组合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述与代谢综合征相关的一种或更多种状况或并发症是超重、肥胖症、脂肪营养不良、脂肪肝、NAFLD、NASH、慢性肝病、肝硬化或肝细胞癌。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述与代谢综合征相关的一种或更多种状况或并发症是高血液葡萄糖水平/高血浆葡萄糖水平、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病、高胆固醇水平、高脂质水平或高甘油三酯水平。4.一种用于在有需要的受试者中治疗、预防、降低或减少癌症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用包含有效量的oly、与oly功能上相关的变体或其组合的组合物。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述癌症是结肠癌。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述oly是重组蛋白。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述oly在原核细胞中产生。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述原核细胞是细菌细胞。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述细菌细胞是大肠杆菌(E.coli)。10.一种制剂，所述制剂包含oly、与oly功能上相关的变体或其组合，用于治疗、预防或减少与代谢综合征相关的一种或更多种状况或并发症的严重性。11.一种制剂，所述制剂包含有效量的oly、与oly功能上相关的变体或其组合，用于治疗、预防、降低或减少癌症。12.根据权利要求11所述的制剂，其中所述癌症是结肠癌。13.根据权利要求10所述的制剂，其中所述与代谢综合征相关的一种或更多种状况或并发症是超重、肥胖症、脂肪肝、NAFLD、NASH、慢性肝病、肝硬化或肝细胞癌。14.根据权利要求10所述的制剂，其中所述与代谢综合征相关的一种或更多种状况或并发症是高血液葡萄糖水平/高血浆葡萄糖水平、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病、高胆固醇水平、高脂质水平或高甘油三酯水平。15.根据权利要求10-14中任一项所述的制剂，其中所述制剂是药物制剂。16.根据权利要求2所述的方法，其中治疗肥胖症或超重与细胞中白色脂肪细胞分化成棕色脂肪细胞或在细胞中诱导棕色脂肪形成相关。17.根据权利要求16所述的方法，其中棕色脂肪形成标志物的基因表达升高。18.一种用于在有需要的受试者中治疗、预防或减少与代谢综合征相关的至少一种或更多种状况或并发症的严重性的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用有效量的包含oly的抽提物或包含oly的蘑菇抽提物，或包含含有oly的抽提物或含有oly的蘑菇抽提物的组合物。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述与代谢综合征相关的一种或更多种状况或并发症是超重、肥胖症、脂...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝蒂·施瓦茨，艾纳夫·耶胡达施奈德曼，莉莉·尼姆利，
申请(专利权)人：耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL