胆汁分泌促进组合物制造技术

公开了一种包含作为活性成分的１５－酮－前列腺素化合物的胆汁分泌促进组合物。该组合物可用于治疗患有胆汁分泌不足相关疾病或症状的患者，也可用于在肝移植过程中处理待移植肝。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及15-酮-前列腺素化合物作为胆汁分泌促进剂的新的用途。另一方面，已知肝切除术和肝移植可引起局部缺血-重灌注细胞损伤。自由基可成为细胞损伤的病因；当体内自由基过度产生时，它攻击生物分子和组织，尤其是生物膜上的类脂，导致细胞膜损伤并且它同时产生脂质过氧化物，后者在体内引起各种损伤和疾病。另外，由自由基诱发的肝衰退(其通过局部缺血-重灌注损伤引发)可引起胆汁分泌明显减少。因此，维持肝脏功能，尤其是肝移植过程期间和肝植入后的胆汁分泌能力成为所要解决的非常重要的课题。前列腺素(在下文称作PG(s))是有机羧酸类的成员，它们包含在人或者大多数其它动物体内的组织或器官中，并且呈现广泛范围的生理活性。天然发现的PGs(主要(primary)PGs)通常具有如下式(A)所示的前列腺烷酸骨架 另一方面，主要PGs的一些合成类似物具有被修改的骨架。根据五元环部分的结构，将主要PGs分为以下类型PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs和PGJs，通过碳链部分的不饱和键的数目和位置可将其进一步分为以下三类下标113，14-不饱和的-15-OH下标25，6-和13，14-二不饱和的-15-OH下标35，6-、13，14-和17，18-三不饱和的-15-OH。根据9位羟基的构型，可将PGFs进一步分为α型(所述羟基为α-构型)和β型(所述羟基为β-构型)。已知PGE1、PGE2和PGE3具有血管舒张、降低血压、胃分泌减少、肠道运动增强、子宫收缩、利尿、支气管扩张和抗溃疡活性。已知PGF1α、PGF2α和PGF3α具有升高血压、血管收缩、肠道运动增强、子宫收缩、脂色素体萎缩和支气管缩小活性。另外，已知一些15-酮前列腺素(即那些在15位具有替代羟基的氧代基团的化合物)和13，14-二氢-15-酮-前列腺素为主要PGs体内代谢期间经酶促作用天然产生的物质。在USP申请书5073569号、5166174号、5221763号、5212324号和5739161号中已公开有15-酮-PGs(将这些引用的参考文献结合到本文以作参考)。已知在15位具有羟基的前列腺素化合物具有胆汁分泌促进活性。例如，据报道PGE1、PGE2、PGA1、PGF2α和前列腺环素在狗和猫体内具有利胆作用(J.Physiol.254，813-820，1976；J.Surg.Res.18，391-397，1975；J.Surg.Res.22，545-553，1977；Hepatology 2，275-281，1986；Hepatology 4，644-650，1984；将这些引用的参考文献结合到本文以作参考)。另外，前列腺素E1的肝门内给药增加了其肝被移植替代的猪体内的胆汁流量(Transplantation 64，205-209，1997，所引用的参考文献通过引用结合到本文中)。另外，在大鼠肝移植模型中，向肝保存溶液中加入TEI-9063、一种稳定的PGI2类似物，可以改善植入肝的胆汁产生活性(Transplantation 46，626-628，1998，所引用的参考文献通过引用结合到本文中)。本专利技术也提供用于促进胆汁分泌的方法，该方法包括给予患有胆汁分泌不足相关疾病或症状的患者有效量的15-酮-前列腺素化合物的步骤。本专利技术也提供一种在肝移植过程中处理待移植肝的方法，该方法包括使肝与包含15-酮-前列腺素化合物的液体组合物接触的步骤。本专利技术另外提供15-酮-前列腺素化合物在生产用于治疗患有胆汁分泌不足相关疾病或者症状的患者的药用组合物中的用途。另外，本专利技术提供15-酮-前列腺素化合物在生产用于在肝移植过程中处理待移植肝的药用组合物中的用途。在本专利技术中，“15-酮-前列腺素化合物”(在下文指“15-酮-PG化合物”)可包括在前列腺烷酸骨架的15位具有替代羟基的氧代基团的化合物的任何衍生物或类似物(包括被取代的衍生物)，而不考虑五元环的构型、双键的数目、存在或不存在取代基或者在α或ω链上的任何其它修饰。在此所用的15-酮-PG化合物的命名法基于由上式(A)所示前列腺烷酸骨架的编号系统。式(A)显示C-20碳原子的基本骨架，但本专利技术中的15-酮-PG化合物从未局限于那些具有相同数目碳原子的物质。在式(A)中，组成PG化合物基本骨架的碳原子的编号从羧酸(1号)开始，并且α-链上的碳原子朝着五元环编为2-7号，五元环上的那些碳原子为8-12号，ω-链上的那些碳原子为13-20号。当α-链上的碳原子数目减少时，自2位开始按照顺序删除编号；当α-链上的碳原子的数目增加时，化合物作为在2位具有替代羧基(C-1)的各自的取代基的取代化合物命名。类似地，当ω-链上的碳原子的数目减少时，自20位开始按照顺序删除编号；当ω-链上的碳原子数目增加时，将超出20位的碳原子命名为取代基。除非另外指明，否则所述化合物的立体化学与以上式(A)的相同。通常，术语PGD、PGE和PGF各自表示在9位和/或11位具有羟基的PG化合物，但在本说明书中，这些术语也包括那些在9位和/或11位具有羟基以外的取代基的PG相关化合物。这样的化合物指9-脱羟基-9-取代-PG化合物或11-脱羟基-11-取代-PG化合物。具有替代羟基的氢的PG化合物可简单命名为9或11-脱羟基化合物。如上所述，15-酮-PG化合物的命名法基于前列腺烷酸骨架。但是如果化合物具有与前列腺素类似的部分构造，则可使用缩写“PG”。因此，其中α-链延长2个碳原子，即α-链上具有9个碳原子的PG化合物可被命名为2-脱羧基-2-(2-羧基乙基)-15-酮PG化合物。类似地，α-链上具有11个碳原子的化合物可被命名为2-脱羧基-2-(4-羧基丁基)-15-酮-PG化合物。另外，其中ω-链延长2个碳原子，即ω-链上具有10个碳原子的15-酮-PG化合物可被命名为15-酮-20-乙基-PG化合物。不过这些化合物也可按照IUPAC命名系统命名。本专利技术的简要附1表示试验例1的结果，即受试化合物1(13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-18(S)-甲基-前列腺素E1)对正常大鼠体内胆汁流量的作用。图2A-C表示试验例2的结果；2A显示在胆汁酸存在下当加入10μM受试化合物1时胆汁流量(BF)的时间过程；2B显示在胆汁酸存在下受试化合物1的取决于剂量的利胆效果；2C显示应答于受试化合物1的胆汁分泌，显示出胆汁酸存在(TC(+))和不存在(TC(-))条件下它们之间的差异。图3表示试验例3的结果；受试化合物1对缺氧/再充氧灌注的大鼠肝的胆汁流量恢复的作用。图4表示试验例4的结果，将受试化合物1和2(13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-17(R)-甲基-前列腺素E1)加入到肝脏保存溶液中时对大鼠离体肝的胆汁流量的影响。图5表示试验例5的结果；将受试化合物1和2加入到冲洗溶液中时对大鼠离体肝的胆汁流量的影响。本专利技术详述在本专利技术中使用的15-酮-PG化合物可以包括其中C-15构建羰基的任何PG衍生物或者类似物，并且还可以包括具有13，14-双键(15-酮-PG型1化合物)、13-14和5-6双键(15-酮-PG型2化合物)、或13-14、5-6和17-18双键(15-酮-PG型本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胆汁分泌促进组合物，该组合物包含作为活性成分的１５－酮－前列腺素化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：上野隆司，末松诚，
申请(专利权)人：苏坎波公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]