Methods and compositions for use in the treatment of malignant tumors such as recurrent glioma and progressive secondary brain tumors. These methods using hexitols derivatives such as double dehydrated galactitol and double dehydrated galactitol derivatives or analogues, two acetyl galactose or two alcohol dehydration double double dehydrated galactitol acetyl derivatives or analogues. The composition may include the same.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】[对相关申请的引用]本申请案主张K.C.Shi等人于2013年5月31日提交的美国临时专利申请序号No.61/829,739及案名“双脱水半乳糖醇及其类似物与衍生物用于治疗复发性恶性神经胶瘤或进行性继发脑瘤的用途”的权益。藉由引用将该申请案全部内容并入本文中。
此专利技术针对包括双脱水半乳糖醇或其类似物或衍生物用于治疗恶性神经胶瘤或进行性继发脑瘤的使用方法及组合物。
技术介绍
对于许多苦恼人类的危及生命的疾病,其研究及治愈的确认仍停留在经验及有时偶然得到的过程。虽然从基础科学研究到实际患者管理的改善已有许多进展,但是仍然在有效疗法的合理及成功发现上留有极大挫折,特别是用于危及生命的疾病如癌症、炎症、感染及其它症状。自从美国国家卫生研究院(NIH)国家癌症研究所(NCI)于1970年代初期开始“对癌症宣战”以来,创作并执行了种种策略和计划用于预防、诊断、治疗及治愈癌症。最古老且可以说是最成功的计划之一为合成及筛选小化学实体(<1500MW)用为抗癌生物活性。筹划此计划以改善并有效率化从化学合成及生物筛选至临床前研究项目的进展而用于进入人体临床试验的合理进展而有希望治愈多种类型的危及生命的神经胶瘤。除了从原核生物、脊椎动物、植物集合及其它世界各地来源而来的天然产物及萃取物的筛选外,从学术界及工业界而来的成千上万的化学化合物的合成及筛选一直且继续为确认可能的新有效药物的新颖先导结构物的主要途 ...
【技术保护点】
一种治疗恶性肿瘤的方法,该恶性肿瘤选自由复发性神经胶瘤及进行性继发脑瘤所组成的组,该方法包括给药治疗有效量的己糖醇衍生物,该己糖醇衍生物选自双脱水半乳糖醇、双脱水半乳糖醇的衍生物或类似物、二乙酰双脱水半乳糖醇及二乙酰双脱水半乳糖醇的衍生物或类似物所组成的组。
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】2013.05.31 US 61/829,7391.一种治疗恶性肿瘤的方法,该恶性肿瘤选自由复发性神经胶瘤及进行性继
发脑瘤所组成的组,该方法包括给药治疗有效量的己糖醇衍生物,该己糖醇衍生
物选自双脱水半乳糖醇、双脱水半乳糖醇的衍生物或类似物、二乙酰双脱水半乳
糖醇及二乙酰双脱水半乳糖醇的衍生物或类似物所组成的组。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,该恶性肿瘤为复发性神经胶瘤。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于,该复发性神经胶瘤为多形性神经
胶母细胞瘤。
4.如权利要求3所述的方法,其特征在于,该多形性神经胶母细胞瘤实质上
对替莫唑胺及贝伐单抗的至少一者有抗性。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,该恶性肿瘤为进行性继发脑瘤。
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于,该进行性继发脑瘤为选自乳腺癌、
小细胞肺癌及黑色素瘤所组成组的恶性肿瘤转移的脑瘤。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于,该己糖醇衍生物选自双脱水半乳
糖醇及双脱水半乳糖醇的衍生物或类似物所组成的组。
8.如权利要求7所述的方法,其特征在于,该己糖醇衍生物为双脱水半乳糖
醇的衍生物或类似物。
9.如权利要求8所述的方法,其特征在于,该双脱水半乳糖醇的衍生物或类
似物为选自下列所组成组的双脱水半乳糖醇衍生物:(i)双脱水半乳糖醇中两个
羟基的一个或两个氢经低级烷基置换的双脱水半乳糖醇衍生物;(ii)附于两个环
氧化物环的一个或多个氢经低级烷基置换的双脱水半乳糖醇衍生物;(iii)存在
于双脱水半乳糖醇中的附于带有羟基的相同碳原子上的一个或两个甲基经C2-C6低
级烷基置换的双脱水半乳糖醇衍生物;及(iv)存在于双脱水半乳糖醇中的附于带
有羟基的相同碳原子上的一个或两个甲基经卤基置换该甲基氢而经卤基取代的双
脱水半乳糖醇衍生物。
10.如权利要求7所述的方法,其特征在于,该己糖醇衍生物为双脱水半乳糖
\t醇。
11.如权利要求1所述的方法,其特征在于,该己糖醇衍生物选自二乙酰双脱
水半乳糖醇及二乙酰双脱水半乳糖醇的衍生物或类似物所组成的组。
12.如权利要求11所述的方法,其特征在于,该己糖醇衍生物为二乙酰双脱
水半乳糖醇的衍生物或类似物。
13.如权利要求12所述的方法,其特征在于,该二乙酰双脱水半乳糖醇的衍
生物或类似物为选自下列所组成组的二乙酰双脱水半乳糖醇衍生物:(i)乙酰基团
部分的一个或两个甲基经C2-C6低级烷基置换的二乙酰双脱水半乳糖醇衍生物;(ii)
附于环氧化物环的一个或两个氢经低级烷基置换的二乙酰双脱水半乳糖醇衍生
物;(iii)附于带有乙酰基的相同碳原子上的一个或两个甲基经C2-C6低级烷基置
换的二乙酰双脱水半乳糖醇衍生物;及(iv)附于带有羟基的相同碳原子上的一个
或两个甲基经卤基置换该甲基氢而经卤基取代的二乙酰双脱水半乳糖醇衍生物。
14.如权利要求11所述的方法,其特征在于,该己糖醇衍生物为二乙酰双脱
水半乳糖醇。
15.如权利要求1所述的方法,其特征在于,该己糖醇衍生物包含在医药组合
物中给药,且该医药组合物除己糖醇衍生物外尚包括至少一种赋形剂、溶剂、填
充剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂或添加剂。
16.一种改良给药己糖醇衍生物于治疗选自复发性神经胶瘤及进行性继发脑
瘤所组成组的恶性肿瘤的效力及/或降低副作用的方法,该方法包括步骤:
(a)识别至少一种与给药己糖醇衍生物于治疗恶性肿瘤的效力及/或副作用的
发生有关的因素或参数;及
(b)修改该因素或参数而改良给药己糖醇衍生物于治疗恶性肿瘤的效力及/或
降低副作用。
17.如权利要求16所述的方法,其特征在于,该恶性肿瘤为复发性神经胶瘤。
18.如权利要求17所述的方法,其特征在于,该复发性神经胶瘤为多形性神
经胶母细胞瘤。
19.如权利要求18所述的方法,其特征在于,该多形性神经胶母细胞瘤实质
\t上对替莫唑胺及贝伐单抗的至少一者有抗性。
20.如权利要求16所述的方法,其特征在于,该恶性肿瘤为进行性继发脑瘤。
21.如权利要求20所述的方法,其特征在于,该进行性继发脑瘤为选自乳腺
癌、小细胞肺癌及黑色素瘤所组成组的恶性肿瘤转移的脑瘤。
22.如权利要求16所述的方法,其特征在于,该因素或参数为选自下列所组
成的组:
(1)剂量修改;
(2)给药途径;
(3)给药排程;
(4)疾病阶段的选择;
(5)患者选择;
(6)患者/疾病表现型;
(7)患者/疾病基因型;
(8)治疗前/后的准备;
(9)毒性处理;
(10)药物动力学/药效动力学监测;
(11)药物组合;
(12)化疗增敏作用;
(13)化疗增效作用;
(14)治疗后的患者处理;
(15)替代药品/疗法支持;
(16)原料药产品改良;
(17)稀释剂系;
(18)溶剂系;
(19)赋形剂;
(20)剂型;
(21)药剂组与包装;
(22)药物递送系统;
(23)药物接合型;
(24)化合物类似物;
(25)前药;
(26)多药系统;
(27)生物疗法增强;
(28)生物疗法抗药性调变;
(29)放射线疗法增强;
(30)新颖作用机制;
(31)选择性标靶细胞群体疗法;及
(32)与增强其活性的药剂合用。
23.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由剂量修改而达到该改良,
而该剂量修改为至少一种选自下列所组成组的剂量修改:
(a)几小时至几天的连续静脉输注;
(b)每两周给药;
(c)大于5mg/m2/天的剂量;
(d)以患者耐受度为依据从1mg/m2/天逐步递增剂量;
(e)使用咖啡因调变代谢;
(f)使用异烟肼调变代谢;
(g)经选择及间歇性增加剂量的给药;
(h)经由浓注从5mg/m2/天递增的单次及多剂量给药;
(i)低于30mg/m2的口服剂量;
(j)高于130mg/m2的口服剂量;
(k)口服剂量达40mg/m2经3天,然后18至21天的最低点/恢复期;
(l)较低浓度的延长期间用药(如,21天);
(m)较高浓度的用药;
(n)最低点/恢复期长于21天的用药;
(o)使用烷化己糖醇衍生物作为单一细胞毒性剂;
(p)立即释放用药;
(q)缓慢释放用药;
(r)控制释放用药;
(s)降低剂量而控制或限制免疫系统功能的降低;
(t)降低剂量而控制或限制骨髓抑制;
(u)1.5mg/m2的剂量(33天周期累积剂量9mg/m2);
(v)3.0mg/m2的剂量(33天周期累积剂量18mg/m2);
(w)5.0mg/m2的剂量(33天周期累积剂量30mg/m2);
(x)10mg/m2的剂量(33天周期累积剂量60mg/m2);
(y)15mg/m2的剂量(33天周期累积剂量90mg/m2);
(z)20mg/m2的剂量(33天周期累积剂量120mg/m2);
(aa)25mg/m2的剂量(33天周期累积剂量150mg/m2);
(ab)30mg/m2的剂量(33天周期累积剂量180mg/m2);
(ac)40mg/m2的剂量(33天周期累积剂量240mg/m2);
(ad)开始为1.5mg/m2及增加至3.0mg/m2的剂量;
(ae)开始为1.5mg/m2,增加至3.0mg/m2,然后增加至5.0mg/m2的剂量;
(af)开始为1.5mg/m2,增加至3.0mg/m2,然后增加至5.0mg/m2,然后增
加至10mg/m2的剂量;
(ag)开始为1.5mg/m2,增加至3.0mg/m2,然后增加至5.0mg/m2,然后增
加至10mg/m2,然后增加至15mg/m2的剂量;
(ah)开始为1.5mg/m2,增加至3.0mg/m2,然后增加至5.0mg/m2,然后增
加至10mg/m2,然后增加至15mg/m2,然后增加至20mg/m2的剂量;
(ai)开始为1.5mg/m2,增加至3.0mg/m2,然后增加至5.0mg/m2,然后增
加至10mg/m2,然后增加至15mg/m2,然后增加至20mg/m2,然后增加至25mg/m2的剂量;
(aj)开始为1.5mg/m2,增加至3.0mg/m2,然后增加至5.0mg/m2,然后增
加至10mg/m2,然后增加至15mg/m2,然后增加至20mg/m2,然后增加至25mg/m2,
然后增加至30mg/m2的剂量;及
(ak)开始为1.5mg/m2,增加至3.0mg/m2,然后增加至5.0mg/m2,然后增
加至10mg/m2,然后增加至15mg/m2,然后增加至20mg/m2,然后增加至25mg/m2,
然后增加至30mg/m2,然后增加至40mg/m2的剂量。
24.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由给药途径而达到该改良,
而该给药途径为至少一种选自下列所组成组的给药途径:
(a)局部给药;
(b)口服给药;
(c)缓慢释放口服递送;
(d)鞘内给药;
(e)动脉内给药;
(f)连续输注;
(g)间歇性输注;
(h)静脉给药,如30分钟静脉给药;
(i)经较长时间输注给药;
(j)经IV推注给药;及
(k)腹膜内给药。
25.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由给药排程而达到该改良,
而该给药排程为至少一种选自下列所组成组的给药排程:
(a)每天给药;
(b)每星期给药;
(c)每星期给药,经3星期;
(d)每两周给药;
(e)每两星期给药,经3星期及1至2星期休息期间;
(f)间歇性增加剂量给药;及
(g)每天给药,经1星期经多星期。
26.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由疾病阶段的选择而达到
该改良,而该疾病阶段的选择为至少一种选自下列所组成组的疾病阶段选择;
(a)用于治疗复发性恶性神经胶瘤;及
(b)用于治疗进行性继发脑瘤。
27.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由患者选择而达到该改良,
而该患者选择为经由选自下列所组成组的准则而进行:
(a)选择疾病症状以高浓度的选自组蛋白脱乙酰酶及鸟氨酸脱羧酶所组成组
的代谢酶为特征的患者;
(b)选择对选自血小板减少症及嗜中性白血球减少症所组成组的症状有低或
高敏感性的患者;
(c)选择不能耐受GI毒性的患者;及
(d)选择以选自c-Jun、GPCR、信号转导蛋白、VEGF、前列腺专一性基因及蛋
白激酶所组成组的基因过度表达或不足表达为特征的患者。
28.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由患者或疾病表现型分析
而达到该改良,而该患者或疾病表现型分析经由选自下列所组成组的方法而进行:
(a)使用诊断工具、诊断技术、诊断试剂盒或诊断检测来确定患者的特别表现
型;
(b)使用测量选自下列所组成组的标记的方法:组蛋白脱乙酰酶、鸟氨酸脱羧
酶、VEGF、前列腺专一性基因的基因产物的蛋白、jun的基因产物的蛋白、蛋白激
酶、桥粒芯蛋白3(desmoglein-3)及凋亡蛋白酶(caspase)衍生的新抗原决定基;
(c)代用品化合物用药;及
(d)低剂量药物预先测试酶的状态。
29.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由患者或疾病基因型分析
而达到该改良,而该患者或疾病基因型分析经由选自下列所组成组的方法而进行:
(a)使用诊断工具、诊断技术、诊断试剂盒或诊断检测来确定患者的特别基因
型;
(b)使用基因芯片;
(c)使用基因表达分析;
(d)使用单核苷酸多型性(SNP)分析;及
(e)测量代谢物或代谢酶的浓度。
30.如权利要求22所述的方法,其特征在于,经由治疗前/后的准备而达到该
改良,而该治疗前/后的准备为选自下列所组成组的治疗前/后的准备:
(a)使用秋水仙素或其类似物;
(b)使用排尿酸剂;
(c)使用尿酸酶;
(d)非口服使用烟碱酰胺;
(e)使用持续释放型烟碱酰胺;
(f)使用聚ADP核糖聚合酶抑制剂;
(g)使用咖啡因;
(h)使用甲酰四氢叶酸救援;
(i)感染控制;及
(j)使用抗高血压药剂。
31.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由毒性处理而达到该改良,
而该毒性处理为选自下列所组成组的毒性处理的方法:
(a)使用秋水仙素或其类似物;
(b)使用排尿酸剂;
(c)使用尿酸酶;
(d)非口服使用烟碱酰胺;
(e)使用持续释放型烟碱酰胺;
(f)使用聚ADP核糖聚合酶抑制剂;
(g)使用咖啡因;
(h)使用甲酰四氢叶酸救援;
(i)使用持续释放异嘌呤醇;
(j)非口服使用异嘌呤醇;
(k)使用骨髓移植物;
(l)使用血球刺激剂;
(m)使用血液或血小板输注;
(n)选自非格司亭、G-CSF及GM-CSF所组成组的药剂给药;
(o)应用疼痛处理技术;
(p)消炎剂给药;
(q)液体给药;
(r)皮质类固醇给药;
(s)胰岛素控制药物治疗;
(t)退烧剂给药;
(u)抗恶心治疗给药;
(v)止泻治疗给药;
(w)N-乙酰基半胱氨酸给药;
(x)抗组织胺剂给药;及
(y)减低胃毒性的药剂给药。
32.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由药物动力学/药效动力学
监测而达到该改良,而该药物动力学/药效动力学监测为选自下列所组成组的方
法:
(a)血浆浓度的多重测定;及
(b)血中或尿中至少一种代谢物的多重测定。
33.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由药物组合而达到该改良,
而该药物组合为选自下列所组成组的药物组合:
(c)与胸苷酸合成酶抑制剂合用;
(d)与信号转导抑制剂合用;
(e)与顺铂或铂类似物合用;
(f)与烷化剂合用;
(g)与抗-微管蛋白剂合用;
(h)与抗代谢剂合用;
(i)与小蘗碱合用;
(j)与芹菜素合用;
(k)与秋水仙素或其类似物合用;
(l)与染料木素合用;
(m)与依托泊甙合用;
(n)与阿糖胞苷合用;
(o)与喜树碱合用;
(p)与长春花生物碱合用;
(q)与拓朴异构酶抑制剂合用;
(r)与5-氟尿嘧啶合用;
(s)与姜黄素合用;
(t)与NF-κB抑制剂合用;
(u)与迷迭香酸合用;
(v)与米托胍腙(mitoguazone)合用;
(w)与甲异靛(meisoindigo)合用;
(x)与伊马替尼(imatinib)合用;
(y)与达沙替尼(dasatinib)合用;
(z)与尼洛替尼(nitolinib)合用;
(aa)与表观遗传调变剂合用;
(ab)与转录因子抑制剂合用;
(ac)与紫杉醇合用;
(ad)与高三尖杉酯碱合用;
(ae)与吡哆醛合用;
(af)与锗螺胺合用;
(ag)与咖啡因合用;
(ah)与烟碱酰胺合用;
(ai)与甲基乙二醛双脒腙合用;
(aj)与Rho激酶抑制剂合用;
(ak)与1,2,4-苯并三嗪氧化物合用;
(al)与烷基甘油合用;
(am)与Mer、Ax1或Tyro-3受体激酶抑制剂合用;
(an)与ATR激酶抑制剂合用;
(ao)与Fms激酶、Kit激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶或TrkB激酶的调变
剂合用;
(ap)与内昔芬(endozifen)合用;
(aq)与mTOR抑制剂合用;
(ar)与Mnk1a激酶、Mkn1b激酶、Mnk2a激酶或Mnk2b激酶抑制剂合用;
(as)与丙酮酸激酶M2的调变剂合用;
(at)与磷酸肌醇3激酶的调变剂合用;
(au)与半胱氨酸蛋白酶抑制剂合用;
(av)与苯乙双胍合用;
(aw)与Sindbis病毒载体合用;
(ax)与作为Smac拟似物且抑制IAPs以促进细胞凋亡的拟肽物合用;
(ay)与Raf激酶抑制剂合用;
(az)与核运输调变剂合用;
(ba)与酸性神经酰胺酶抑制剂及胆碱激酶抑制剂合用;
(bb)与酪氨酸激酶抑制剂合用;
(bc)与抗CS1抗体合用;
(bd)与蛋白激酶CK2抑制剂合用;
(be)与抗鸟苷酸环化酶C(GCC)抗体合用;
(bf)与组蛋白脱乙酰酶抑制剂合用;
(bg)与大麻素合用;
(bh)与高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂合用;
(bi)与Bcl-2或Bcl-xL抑制剂合用;
(bj)与Stat3路径抑制剂合用;
(bk)与polo样激酶1(Plk1)抑制剂合用;
(bl)与GBPAR1活化剂合用;
(bm)与丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶及聚ADP核糖聚合酶(PARP)活性调变剂合
用;
(bn)与紫杉烷合用;
(bo)与二氢叶酸还原酶抑制剂合用;
(bp)与芳香酶抑制剂合用;
(bq)与苯并咪唑系抗肿瘤剂合用;
(br)与O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)抑制剂合用;
(bs)与CCR9抑制剂合用;
(bt)与酸性神经鞘磷脂酶抑制剂合用;
(bu)与拟肽大环物合用;
(bv)与胆烷酸酰胺合用;
(bw)与经取代氧氮磷杂环己烷合用;
(bx)与抗TWEAK受体抗体合用;
(by)与ErbB3结合蛋白合用;
(bz)与经谷胱甘肽-S-转移酶活化的抗肿瘤化合物合用;
(ca)与经取代的磷酰二胺(phosphorodiamidate)合用;
(cb)与MEKK蛋白激酶抑制剂合用;
(cd)与COX-2抑制剂合用;
(ce)与希美替定(cimetidine)及半胱氨酸衍生物合用;
(cf)与抗IL-6受体抗体合用;
(cg)与抗氧化剂合用;
(ch)与微管蛋白聚合作用的异恶唑抑制剂合用;
(ci)与PARP抑制剂合用;
(cj)与Aurora蛋白激酶抑制剂合用;
(ck)与结合前列腺专一性膜抗原的肽合用;
(cl)与CD19结合剂合用;
(cm)与苯并二氮杂环庚三烯合用;
(cn)与铎样受体(TLR)激动剂合用;
(co)与桥联双环硫酰胺合用;
(cp)与表皮细胞生长因子受体激酶抑制剂合用;
(cq)与具有肌动蛋白结合活性的T2家族核醣核酸酶合用;
(cr)与萜烯苯酸(myrsinoicacid)A或其类似物合用;
(cs)与周期素依赖型激酶抑制剂合用;
(ct)与p53及MDM2间交互作用抑制剂合用;
(cu)与受体酪氨酸激酶MET抑制剂合用;
(cv)与拉戈唑(largazole)或拉戈唑类似物合用;
(cw)与AKT蛋白激酶抑制剂合用;
(cx)与2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯呋喃糖基尿苷或L-脱氧胸苷合用;
(cy)与HSP90调变剂合用;
(cz)与JAK激酶抑制剂合用;
(da)与PDK1蛋白激酶抑制剂合用;
(db)与PDE4抑制剂合用;
(de)与原致癌基因c-Met酪氨酸激酶抑制剂合用;
(df)与吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂合用;
(dg)与抑制ATDC(TRIM29)表现的药剂合用;
(dh)与细胞核受体及共活化剂肽间交互作用的拟蛋白抑制剂合用;
(di)与XIAP家族蛋白拮抗剂合用;
(dj)与肿瘤标靶超级抗原合用;
(dk)与Pim激酶抑制剂合用;
(dl)与CHK1或CH2激酶抑制剂合用;
(dm)与类血管生成素4蛋白抑制剂合用;
(dn)与Smo拮抗剂合用;
(do)与烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂合用;
(dp)与法尼基蛋白转移酶抑制剂合用;
(dq)与腺苷A3受体拮抗剂合用;
(dr)与癌症疫苗合用;
(ds)与JAK2抑制剂合用;及
(dt)与Src抑制剂合用。
34.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由药物组合而达到该改良,
而该药物组合为选自下列者所组成组的药物组合:
(i)与ACE抑制剂合用;
(ii)与腺苷激酶抑制剂合用;
(iii)与肾上腺皮质拮抗剂合用;
(iv)与AKT路径抑制剂合用;
(v)与血管生成抑制剂合用;
(vi)与抑制血管生成类固醇合用;
(vii)与抗雄性素合用;
(viii)与抗雌性素合用;
(ix)与抗高血钙药剂合用;
(x)与细胞凋亡抑制剂合用;
(xi)与ATI受体拮抗剂合用;
(xii)与aurora激酶抑制剂合用;
(xiii)与芳香酶抑制剂合用;
(xiv)与双磷酸盐合用;
(xv)与Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂合用;
(xvi)与钙调磷酸酶抑制剂合用;
(xvii)与CaM激酶II抑制剂合用;
(xviii)与CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂合用;
(xix)与CDC25磷酸酶抑制剂合用;
(xx)与CHK激酶抑制剂合用;
(xxi)与靶向/减少蛋白或脂质激酶活性的化合物合用;
(xxii)与靶向、减少或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物合用;
(xxiii)与诱导细胞分化过程的化合物合用;
(xxiv)与cRaf激酶抑制剂合用;
(xxv)与周期素依赖型激酶抑制剂合用;
(xxvi)与半胱氨酸蛋白酶抑制剂合用;
(xxvii)与DNA嵌入剂合用;
(xxviii)与DNA股断裂剂合用;
(xxix)与E3结合酶抑制剂合用;
(xxx)与EDG结合剂合用;
(xxxi)与内分泌激素合用;
(xxxii)与法尼基转移酶抑制剂合用;
(xxxiii)与Flk-1激酶抑制剂合用;
(xxxiv)使用Flt-3抑制剂;
(xxxv)与高纳瑞林(gonadorelin)激动剂合用;
(xxxvi)乙酰肝素酶抑制剂;
(xxxvii)与组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂合用;
(xxxviii)与HSP90抑制剂合用;
(xxxix)与IκBα抑制剂合用;
(xl)与胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂合用;
(xli)与c-JunN端激酶抑制剂合用;
(xlii)与微管结合剂合用;
(xliii)与促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂合用;
(xliv)与MDM2抑制剂合用;
(xlv)与MEK抑制剂合用;
(xlvi)与甲硫氨酸胺基肽酶抑制剂合用;
(xlvii)与MMP抑制剂合用;
(xlviii)与NGFR酪氨酸激酶抑制剂合用;
(xlix)与p38MAP激酶抑制剂合用;
(l)与p56酪氨酸激酶抑制剂合用;
(li)与PDGFR酪氨酸激酶抑制剂合用;
(lii)与磷脂肌醇3-激酶抑制剂合用;
(liii)与磷酸酶抑制剂合用;
(liv)与铂剂合用;
(lv)与蛋白磷酸酶抑制剂合用;
(lvi)与PKC抑制剂合用;
(lvii)与PKCδ激酶抑制剂合用;
(lviii)与多胺合成抑制剂合用;
(lix)与蛋白酶体抑制剂合用;
(lx)与PTP1B抑制剂合用;
(lxi)与蛋白酪氨酸激酶抑制剂合用;
(lxii)与SRC家族酪氨酸激酶抑制剂合用;
(lxiii)与Syk酪氨酸激酶抑制剂合用;
(lxiv)与Janus(JAK-2及/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂合用;
(lxv)与Ras致癌性异型体抑制剂合用;
(lxvi)与类视色素合用;
(lxvii)与核苷酸还原酶抑制剂合用;
(lxviii)与RNA聚合酶II延长抑制剂合用;
(lxix)与S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂合用;
(lxx)与丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂合用;
(lxxi)与靶向、减少或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶的活性或功能的化合物
合用;
(lxxii)与体抑素受体拮抗剂合用;
(lxxiii)与端粒酶抑制剂合用;
(lxxiv)与拓朴异构酶抑制剂合用;
(lxxv)与VEGFR酪氨酸激酶抑制剂合用;及
(lxxvi)与RANKL抑制剂合用。
35.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由化疗增敏作用而达到该
改良,而该化疗增敏作用包括使用己糖醇衍生物与选自下列所组成组的药剂组合
而作为化疗增敏剂:
(a)拓朴异构酶抑制剂;
(b)伪核苷;
(c)伪核苷酸;
(d)胸苷酸合成酶抑制剂;
(e)信号转导抑制剂;
(f)顺铂或铂类似物;
(g)烷化剂;
(h)抗-微管蛋白剂;
(i)抗代谢剂;
(j)小蘗碱;
(k)芹菜素;
(l)秋水仙素或秋水仙素类似物;
(m)染料木素;
(n)依托泊甙;
(o)阿糖胞苷;
(p)喜树碱;
(q)长春花生物碱;
(r)5-氟尿嘧啶;
(s)姜黄素;
(t)NF-κB抑制剂;
(u)迷迭香酸;及
(v)米托胍腙。
36.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由化疗增效作用而达到该
改良,而该化疗增效作用包括使用己糖醇衍生物与选自下列所组成组的药剂组合
而作为化疗增效剂:
(a)伪核苷;
(b)伪核苷酸;
(c)胸苷酸合成酶抑制剂;
(d)信号转导抑制剂;
(e)顺铂或铂类似物;
(f)烷化剂;
(g)抗-微管蛋白剂;
(h)抗代谢剂;
(i)小蘗碱;
(j)芹菜素;
(k)秋水仙素或秋水仙素类似物;
(l)染料木素;
(m)依托泊甙;
(n)阿糖胞苷;
(o)喜树碱;
(p)长春花生物碱;
(q)拓朴异构酶抑制剂;
(r)5-氟尿嘧啶;
(s)姜黄素;
(t)NF-κB抑制剂;
(u)迷迭香酸;
(v)米托胍腙;及
(w)生物治疗剂。
37.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由治疗后的处理而达到该
改良,而该治疗后的处理为选自下列所组成组的方法:
(a)与疼痛处理相关的疗法;
(b)营养支持;
(c)止吐药给药;
(d)抗恶心疗法;
(e)消炎剂给药;
(f)退烧剂给药;及
(g)免疫刺激剂给药。
38.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由替代药品/治疗后的支持
而达到该改良,而该替代药品/治疗后的支持为选自下列所组成组的方法:
(a)催眠;
(b)针炙;
(c)静坐;
(d)合成或经萃取而产生的草药;及
(e)应用人体运动学。
39.如权利要求38所述的方法,其特征在于,替代药品/治疗后的支持为合成
或经萃取而产生的草药,而该合成或经萃取而产生的草药选自下列所组成的组:
(a)NF-κB抑制剂;
(b)天然消炎剂;
(c)免疫刺激剂;
(d)抗微生物剂;及
(e)类黄酮、异黄酮或黄酮。
40.如权利要求39所述的方法,其特征在于,该合成或经萃取而产生的草药
为NF-κB抑制剂,且该NF-κB抑制剂选自小白菊内酯(parthenolide)、姜黄素及
迷迭香酸所组成的组。
41.如权利要求39所述的方法,其特征在于,该合成或经萃取而产生的草药
为天然消炎剂,且该天然消炎剂选自大黄酸(rhein)及小白菊内酯所组成的组。
42.如权利要求39所述的方法,其特征在于,该合成或经萃取而产生的草药
为免疫刺激剂,且该免疫刺激剂为从紫锥花(Echinacea)中发现或分离出的产物。
43.如权利要求39所述的方法,其特征在于,该合成或经萃取而产生的草药
为抗微生物剂,且该抗微生物剂为小蘗碱。
44.如权利要求39所述的方法,其特征在于,该合成或经萃取而产生的草药
为类黄酮、异黄酮或黄酮,且该类黄酮或黄酮选自芹菜素、染料木素、染料木苷、
6”-O-丙二酰基染料木苷、6”-O-乙酰基染料木苷、大豆黄素、大豆苷、
6”-O-丙二酰基大豆苷、6”-O-乙酰基染料木苷、黄豆黄素、黄豆黄苷、
6”-O-丙二酰基黄豆黄苷及6-O-乙酰基黄豆黄苷所组成的组。
45.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由原料药产品改良而达到
该改良,而该原料药产品改良为选自下列所组成组的原料药产品改良:
(a)盐形成;
(b)制备成均匀晶体结构;
(c)制备成纯异构体;
(d)增加纯度;
(e)较低残留溶剂含量的制备;及
(f)较低残留重金属含量的制备。
46.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由使用稀释剂而达到该改
良,而该稀释剂为选自下列所组成组的稀释剂:
(a)乳状液;
(b)二甲基亚砜(DMSO);
(c)N-甲基甲酰胺(NMF);
(d)二甲基甲酰胺(DMF);
(e)二甲基乙酰胺(DMA);
(f)乙醇;
(g)苯甲醇;
(h)含葡萄糖的注射用水;
(i)蓖麻油聚氧乙烯醚;
(j)环糊精;及
(k)PEG。
47.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由使用溶剂系而达到该改
良,而该溶剂系为选自下列所组成组的溶剂系:
(a)乳状液;
(b)DMSO;
(c)NMF;
(d)DMF;
(e)DMA;
(f)乙醇;
(g)苯甲醇;
(h)含葡萄糖的注射用水;
(i)蓖麻油聚氧乙烯醚;
(j)PEG;及
(k)盐系。
48.如权利要求22所述的方法,其特征在于,是经由使用赋形剂而达到该改
良,而该赋形剂为选自下列所组成组的赋形剂:
(a)甘露醇;
(b)白蛋白;
技术研发人员:D·M·布朗,K·C·施,A·斯坦斯,R·施瓦兹,S·肯纳卡,H·A·伯三世,J·帕夏,W·加纳,
申请(专利权)人:德玛医药,D·M·布朗,
类型:发明
国别省市:加拿大;CA
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