用于器官停滞、保护和保存以及减少组织损伤的方法技术

本发明专利技术涉及在经受过危及生命的疾病或损伤的受试者中用于诱导器官停滞、保持停滞以及复苏；制备、获得、存储器官、组织和细胞；减少麻醉、外科手术、临床干预和心肺分流术中至少一项对损伤受试者组织、器官和细胞的有害影响；或减少外科手术或临床干预对损伤受试者的全身中器官和脑的有害影响的组合物和方法。该组合物包括(i)选自以下各项中至少一种的化合物：钾通道开放剂、钾通道激动剂和腺苷受体激动剂；(ii)抗心律失常药剂或局部麻醉剂；以及(iii)柠檬酸根。

Methods for organ stasis, protection and preservation, and tissue damage reduction

The present invention relates to induce organ stagnation, stagnation and maintain recovery in suffered life-threatening illness or injury of the subjects; preparation, acquisition, storage organs, tissues and cells; reduce anesthesia, surgery, clinical intervention and cardiopulmonary bypass in at least one of the subjects of tissue and organ damage and cells of the harmful effects of compositions and methods; harmful effects of organs and brain or reduce the surgical or clinical intervention on injury of subjects in the body. The composition comprises (I) at least one compound selected from the group consisting of the following: potassium channel openers, potassium channel agonists and adenosine receptor agonists; (II) antiarrhythmic agents or local anesthetics; and (III) citrate.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种方法，该方法在经受过危及生命的疾病或损伤的受试者中诱导器官停滞、保持停滞以及复苏。本专利技术还涉及一种方法，该方法在需要选择性正常的、高危的或急诊外科手术的受试者中诱导心脏麻痹停滞、保持停滞以及停滞后复苏。本专利技术还涉及一种方法，该方法在需要选择性的或急诊器官移植的受试者中诱导心脏麻痹停滞、保持停滞以及复苏。本专利技术还涉及用于制备已经临床宣布死亡的供体受试者以保护和获得用于移植的身体器官、组织和细胞的方法和组合物。本专利技术还涉及用于存储从供体中获得的为受体准备的器官、组织和细胞的方法。本专利技术还涉及在存储之后移植到受体之前用于复温和复苏这些器官的方法。本专利技术还涉及用于将器官、组织或细胞移植到受体中的方法。本专利技术还涉及用于减少麻醉、外科手术、临床干预和心肺分流术在手术之前、过程中和之后在恢复期间对损伤身体组织、器官和细胞的有害影响的方法。本专利技术还包括用于减少外科手术或临床干预对损伤全身中器官(包括脑)的有害影响的方法。本专利技术的方法和组合物提供了一种新的前线防御系统，以保护免受损伤，并且因此改进外科术后和转移后结果。本申请要求澳大利亚临时专利申请号2013902656、2013902657、2013902658、2013902659和2013903644的优先权，其全部披露内容通过这种交叉引用结合在本说明书中。
技术介绍
冠状动脉疾病是造成约三分之一超过35岁的世界人口死亡的原因并且许多人需要心脏外科手术。世界上，每年有超过800,000例冠状动脉搭桥(CABG)外科手术或瓣膜手术，并且在美国每天进行约1000例手术。院内/30天的死亡率约1％因为CABG外科手术、5％-6％因为瓣膜外科手术、并且7％因为组合的和瓣膜外科手术。成年女性具有高出高达1.6倍的院内死亡率，并且具有比其男性对应体更高的发病率。据信女性中增加的风险涉及对缺血再灌注(IR)损伤的更大的围手术期敏感性，不同肌细胞内皮生理功能，不同激素状态，更高的糖尿病、高血压和肾脏疾病的发生率，和年龄及种族的影响，并且美国黑人中的结果更糟糕。复杂的儿科先天性矫正手术具有约5.0％的院内死亡率，并且当在成年人中时，女性性别看来似乎是更高死亡率和不良事件的独立危险因素(高出1.3倍院内死亡率)。在高危、低体重、儿科患者(称重<2至2.5kg)中，左心发育不全综合征具有20％至45％的院内死亡率。近年来，来自外科手术的发病或引发的损伤的发生率也已经增加。约10％的CABG外科手术患者将患有明显的左心室功能障碍。25％至40％的患者将患有术后心房颤动，并且在CABG和瓣膜手术的情况下高达69％。此外，取决于外科手术类型，4％至40％的患者将患有一些形式的肾功能障碍，并且10％至40％的成年患者将经历瞬时认知功能障碍或谵妄，该瞬时认知功能障碍或谵妄可能持续长达5年，并且2％-13％患者将患有中风。围手术期出血是心脏外科手术的另一种主要的并发症，并且约20％患者出现大量出血，并且5％-7％将在术后的前24h内失血超过2L。据估计，约50％的失血是由于可识别的手术出血，并且其他50％是由于与手术创伤和心肺分流术相关的复杂的低凝血障碍(hypocoagulopathy)。类似地，在经受过复杂的先天性矫正手术的儿科患者中，许多将患有急性术后并发症如伴随术后体重增加的组织水肿、全身凝血障碍、外科手术并发症和低排血量综合征(高达25％)、心律不齐(27％-48％)、肾功能障碍(高达30％)、以及脑功能障碍和中风(5％至10％)。在在外科手术过程中及之后，对心脏和身体其他器官的损伤可能是由心脏停搏中的高钾引起或恶化的。从科学角度看，存在至少五(5)个关注高钾浓度的的区域。1)在再灌注过程中在整体缺血性停滞和区域性缺血过程中的非天然膜电压和细胞离子不平衡；2)不同程度的导致心脏停搏的不良分布、心肌保护的损失和可能的血管痉挛的冠状动脉血管收缩；3)活化冠状血管内皮以变成渗漏的、促炎性的并促进血小板聚集；4)术后心律失常和传导紊乱；以及5)来自心室顿抑的低心排血量的更高发生率。关注成年人和儿科心脏外科手术中的高钾的这五个区域还适用从供体至受体的器官获得、停滞、保存和移植。大部分的保存溶液含有可以高达125mMKCl的高钾。向器官短缺的全国性和全球性危机添加的是较差的器官质量，因为只有约25％的捐赠心脏和10％的肺对于移植来说具有足够好的品质。在致力于着手解决该未满足的需求中，已经存在针对用以增加供体器官和组织的数量和品质的新治疗策略和停滞解决方案行动的呼吁。对当今保存方法的不断关注是选择流体以提供在获得、恒定灌注以及复苏过程中最佳的保护作用。目前，不存在在心脏外科手术或器官移植中停滞心脏并且保护身体的器官、组织细胞的有效的目标导向的或整体的治疗策略。本专利技术向着克服或至少缓解现有技术的困难中的一个或多个。
技术实现思路
本专利技术提供了在经受过危及生命的疾病或损伤的受试者中诱导器官停滞、保持停滞以及复苏的方法，该方法包括向受试者给予(i)选自以下各项中至少一种的化合物：钾通道开放剂、钾通道激动剂和腺苷受体激动剂；(ii)抗心律失常药剂或局部麻醉剂；以及(iii)柠檬酸根。优选地，该方法包括给予提高的镁离子源。该柠檬酸根可以处于以下柠檬酸根的形式如柠檬酸、柠檬酸盐、柠檬酸酯、柠檬酸多原子阴离子或其他柠檬酸根离子或药物络合物。当各种形式的柠檬酸根不包括在组合物中时，它可以在血液中，以血液:晶体比率或晶体溶液单独给予，并且在向身体、器官、组织或细胞给予之前在该组合物中混合至优选的水平。优选地，柠檬酸根的形式包括柠檬酸盐-磷酸盐-右旋糖(CPD)溶液、柠檬酸镁、柠檬酸钠、柠檬酸钾或柠檬酸西地那非。优选地，给予是在小瓶中进行或是可注射的。该方法可以进一步包括给予胰岛素、全身麻醉剂、线粒体孔隙抑制剂、肌浆球蛋白ATP酶抑制剂和/或消炎剂。优选地，全身麻醉剂是丙泊酚。优选地，该线粒体孔隙抑制剂是环孢素A。优选地，该肌浆球蛋白ATP酶抑制剂是2,3-丁二酮单肟(BDM)。优选地，该消炎剂是β-羟基-丁酸盐。优选地，该抗心律失常药剂或局部麻醉剂是利多卡因。优选地，该钾通道开放剂、钾通道激动剂和腺苷受体激动剂是腺苷。本专利技术提供了一种组合物，该组合物可以在经受过危及生命的疾病或损伤的受试者中用于诱导器官停滞、保持停滞以及复苏，该组合物包括(i)选自以下各项中至少一种的化合物：钾通道开放剂、钾通道激动剂和腺苷受体激动剂；(ii)抗心律失常药剂或局部麻醉剂；以及(iii)柠檬酸根。优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，该组合物包括(i)选自以下各项中至少一种的化合物：钾通道开放剂、钾通道激动剂和腺苷受体激动剂；(ii)抗心律失常药剂或局部麻醉剂；以及(iii)柠檬酸根。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.17 AU 2013902656;2013.07.17 AU 2013902657;1.一种组合物，该组合物包括(i)选自以下各项中至少一种的化合物：钾通道开放剂、
钾通道激动剂和腺苷受体激动剂；(ii)抗心律失常药剂或局部麻醉剂；以及(iii)柠檬酸
根。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中组分(i)是一种腺苷受体激动剂。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中该腺苷受体激动剂是腺苷或其衍生物。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中在该组合物中腺苷或其衍生物的浓度为
0.0000001mM至100mM。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中组分(ii)是利多卡因或其衍生物。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中在该组合物中利多卡因或其衍生物的浓度为
0.0000001mM至100mM。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中该柠檬酸根选自柠檬酸盐-磷酸盐-右旋糖
(CPD)、柠檬酸镁、柠檬酸钠、柠檬酸钾和柠檬酸西地那非。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中柠檬酸根的浓度为0.0000001mM至100mM。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物进一步包括镁源。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中该镁源的浓度为2000mM或更少。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物进一步包括消炎剂。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物进一步包括药学上可接受的载体。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中该药学上可接受的载体是缓冲液。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物进一步包括抗氧化剂。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物包括0.1至40mM的腺苷、0.1至80mM的
利...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰弗里·多布森，
申请(专利权)人：低温药理KF有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US