sGC刺激剂制造技术

本文描述式I’和I化合物，其可用作sGC刺激剂，特别是NO独立性、heme依赖性刺激剂。这些化合物还可用于治疗、预防或管理本文所公开的各种病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】sGC刺激剂专利
本公开涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂，包含其的药物制剂以及它们单独或组合一种或多种其它药剂用于治疗和/或预防各种疾病的用途，其中可能需要一氧化氮(NO)浓度的增加或环单磷酸鸟苷(cGMP)浓度的增加。专利技术背景可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是体内一氧化氮(NO)的主要受体。sGC可经由NO依赖性和NO独立性机制来活化。响应此活化，sGC将GTP转化成第二信使环GMP(cGMP)。cGMP水平增加转而调节下游效应子的活性，所述效应子包括蛋白质激酶、磷酸二酯酶(PDE)以及离子通道。在体内，NO由精氨酸和氧通过各种一氧化氮合成酶(NOS)并且通过连续还原无机硝酸盐来合成。已鉴别出三种相异的NOS同工型：活化巨噬细胞中所见的诱导型NOS(iNOS或NOSII)；组成型神经元NOS(nNOS或NOSI)，其涉及在神经传递和长期增强作用中；以及组成型内皮NOS(eNOS或NOSIII)，其调控平滑肌松弛和血压。实验和临床证据指示降低的生物利用度和/或对内源性产生的NO的反应促使心血管疾病、内皮疾病、肾病以及肝病发展，以及勃起功能障碍和其它性功能障碍(例如，女性性功能障碍或阴道萎缩)。具体来说，在心血管疾病中NO信号传导路径改变，所述心血管疾病包括例如全身性和肺高血压、心力衰竭、心绞痛、中风、血栓形成和其它血栓栓塞性疾病、外周动脉疾病，肝、肺或肾纤维化，以及动脉硬化症。sGC刺激剂还可用于治疗脂质相关病状，例如像血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、脂肪肝病以及肝炎。肺高血压(PH)是特征在于肺部脉管系统(肺动脉、肺静脉以及肺毛细血管)的血压持续升高的疾病，这种持续升高导致右心肥大，最终导致右心力衰竭和死亡。在PH中，NO和其它血管舒张剂诸如前列环素的生物利用度降低，而内源性血管收缩剂诸如内皮素的产生增加，从而导致过度肺血管收缩。已使用sGC刺激剂来治疗PH，因为其促进平滑肌松弛，这引起血管舒张。用NO独立性sGC刺激剂治疗还促进健康兔、大鼠以及人的海绵体的平滑肌松弛，从而引起阴茎勃起，指示sGC刺激剂可用于治疗勃起功能障碍。NO独立性、血红素依赖性sGC刺激剂(诸如本文公开的那些)具有数种重要辨别特点，包括对于其活性来说对降低的辅基血红素部分的存在的关键依赖性，在与NO组合时强协同作用酶活化作用，以及通过独立于NO直接刺激sGC而对合成cGMP的刺激作用。苄基吲唑化合物YC-1是所鉴别出的第一种sGC刺激剂。自那以后，研发出具有改进的功效和对sGC的特异性的其他sGC刺激剂。已经示出这些化合物产生抗聚集、抗增殖以及血管舒张作用。由于以NO独立性方式刺激sGC的化合物提供优于其它当前替代疗法的显著优势，因此需要开发新型sGC刺激剂。其潜在可用于预防、管理以及治疗诸如以下的病症：肺高血压、动脉高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓形成、肾纤维化和衰竭、肝硬化、肺纤维化、勃起功能障碍、女性性兴奋障碍和阴道萎缩以及其它心血管病症；其还潜在可用于预防、管理以及治疗脂质相关病症。专利技术概述本专利技术涉及根据式I’的化合物，或其药学上可接受的盐：其中X1选自N、CH、C(C1-4烷基)、C(C1-4卤烷基)、CCl以及CF；X2独立地选自N或C；Wi)不存在，其中JB直接连接至携带两个J基团的碳原子，各J独立地选自氢或甲基，n为1并且JB为任选地被多达9例氟取代的C1-7烷基链；其中任选地所述C1-7烷基链的一个-CH2-单元可被-O-或-S-置换；ii)为环B，其为苯基或含有1或2个选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基环；其中环B为苯基或5或6元杂芳基环；各J为氢；n为选自0至3的整数；并且各JB独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基团、-ORB或C3-8环脂族基团；其中各所述C1-6脂族基团以及各所述C3-8环脂族基团任选地并且独立地被多达3例R3取代；各RB独立地选自氢、C1-6脂族基团或C3-8环脂族基团；其中为C1-6脂族基团的各所述RB以及为C3-8环脂族环的各所述RB任选地并且独立地被多达3例R3a取代；各R3独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤烷基)；各R3a独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤烷基)；o为选自1至3的整数；各JD独立地选自JA、卤素、-CN、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-OC(O)RD、-C(O)N(RD)2、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-N(Rd)C(O)N(RD)2、-OC(O)N(RD)2、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂族基团、-(C1-6脂族基团)-RD、C3-8环脂族环、6至10元芳基环、4至8元杂环或5至10元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环以及各所述5至10元杂芳基环含有1至3个独立选自O、N或S的杂原子；并且其中各所述C1-6脂族基团、所述-(C1-6脂族基团)-RD部分的各所述C1-6脂族部分、各所述C3-8环脂族环、各所述6至10元芳基环、各所述4至8元杂环以及各所述5至10元杂芳基环任选地并且独立地被多达5例R5d取代，其中至少一个JD不为氢；JA选自氢、卤素、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或-NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基或3-6环烷基环；或其中Ra和Rb与其两者所附接的氮原子合在一起形成4-8元杂环，或任选地含有多达两个选自N、O以及S的另外杂原子的5元杂芳基环；其中所述4-8元杂环和5元杂芳基环各自任选地并且独立地被多达6例氟取代；各RD独立地选自氢、C1-6脂族基团、-(C1-6脂族基团)-Rf、C3-8环脂族环、4至10元杂环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述4至10元杂环和各所述5至6元杂芳基环含有1至3个独立选自O、N或S的杂原子；并且其中各所述C1-6脂族基团、所述-(C1-6脂族基团)-Rf部分的各所述C1-6脂族部分、各所述C3-8环脂族环、各所述4至10元杂环、各所述苯基以及各所述5至6元杂芳基环任选地并且独立地被多达5例R5a取代；其中当任何RD为C1-6脂族基团或-(C1-6脂族基团)-Rf基团中的一个时，形成所述C1-6脂族链的一个或两个-CH2-单元可任选地被独立地选自以下的基团置换：-N(Rd)-、-CO-或-O-；条件为当X1为CH、C(C1-4烷基)、C(C1-4卤烷基)、CCl或CF中的一个时，X2为C；并且至少一个JD为-N(RD)2并附接至嘧啶环D的两个氮原子邻位的所述环D碳中的一个，一例RD不为吡啶或嘧啶；各Rd独立地选自氢、C1-6脂族基团、-(C1-6脂族基团)-Rf、C3-8环脂族环、4至8元杂环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环以及各所述5或6元杂芳基环含有1至3个独立选自O、N或S的杂原子；并且其中各所述C1-6脂族基团、所述-(C1-6脂族基团)-Rf部分的各所述C1-6脂族部分、各所述C3-8环脂族环、各所述4至8元杂环、各所述苯基以及各所述5至6元杂芳基环任选地并且独立地被多达本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种根据式I’的化合物或其药学上可接受的盐：其中X1选自N、CH、C(C1‑4烷基)、C(C1‑4卤烷基)、CCl以及CF；X2独立地选自N或C；Wi)不存在，其中JB直接连接至携带两个J基团的碳原子，各J独立地选自氢或甲基，n为1并且JB为任选地被多达9例氟取代的C1‑7烷基链；其中任选地所述C1‑7烷基链的一个‑CH2‑单元可被‑O‑或‑S‑置换；ii)为环B，其为苯基或含有1或2个选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基环；其中环B为苯基或5或6元杂芳基环；各J为氢；n为选自0至3的整数；并且各JB独立地选自卤素、‑CN、C1‑6脂族基团、‑ORB或C3‑8环脂族基团；其中各所述C1‑6脂族基团以及各所述C3‑8环脂族基团任选地并且独立地被多达3例R3取代；各RB独立地选自氢、C1‑6脂族基团或C3‑8环脂族基团；其中为C1‑6脂族基团的各所述RB以及为C3‑8环脂族环的各所述RB任选地并且独立地被多达3例R3a取代；各R3独立地选自卤素、‑CN、C1‑4烷基、C1‑4卤烷基、‑O(C1‑4烷基)或‑O(C1‑4卤烷基)；各R3a独立地选自卤素、‑CN、C1‑4烷基、C1‑4卤烷基、‑O(C1‑4烷基)或‑O(C1‑4卤烷基)；o为选自1、2以及3的整数；各JD独立地选自JA、卤素、‑CN、‑NO2、‑ORD、‑SRD、‑C(O)RD、‑C(O)ORD、‑OC(O)RD、‑C(O)N(RD)2、‑N(RD)2、‑N(Rd)C(O)RD、‑N(Rd)C(O)ORD、‑N(Rd)C(O)N(RD)2、‑OC(O)N(RD)2、‑SO2RD、‑SO2N(RD)2、‑N(Rd)SO2RD、C1‑6脂族基团、‑(C1‑6脂族基团)‑RD、C3‑8环脂族环、6至10元芳基环、4至8元杂环或5至10元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环以及各所述5至10元杂芳基环含有1至3个独立选自O、N或S的杂原子；并且其中各所述C1‑6脂族基团、所述‑(C1‑6脂族基团)‑RD部分的各所述C1‑6脂族部分、各所述C3‑8环脂族环、各所述6至10元芳基环、各所述4至8元杂环以及各所述5至10元杂芳基环任选地并且独立地被多达5例R5d取代，其中至少一个JD不为氢；JA选自氢、卤素、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或‑NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1‑6烷基或3‑6环烷基环；或其中Ra和Rb与其两者所附接的氮原子合在一起形成4‑8元杂环，或任选地含有多达两个选自N、O以及S的另外杂原子的5元杂芳基环；其中所述4‑8元杂环和5元杂芳基环各自任选地并且独立地被多达6例氟取代；各RD独立地选自氢、C1‑6脂族基团、‑(C1‑6脂族基团)‑Rf、C3‑8环脂族环、4至10元杂环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述4至10元杂环和各所述5至6元杂芳基环含有1至3个独立选自O、N或S的杂原子；并且其中各所述C1‑6脂族基团、所述‑(C1‑6脂族基团)‑Rf部分的各所述C1‑6脂族部分、各所述C3‑8环脂族环、各所述4至10元杂环、各所述苯基以及各所述5至6元杂芳基环任选地并且独立地被多达5例R5a取代；其中当任一RD为C1‑6脂族基团或‑(C1‑6脂族基团)‑Rf基团中的一个时，形成所述C1‑6脂族链的一个或两个‑CH2‑单元可任选地被独立地选自以下的基团置换：‑N(Rd)‑、‑CO‑或‑O‑；条件为当X1为CH、C(C1‑4烷基)、C(C1‑4卤烷基)、CCl或CF中的一个时，X2为C；并且至少一个JD为‑N(RD)2并附接至嘧啶环D的两个氮原子邻位的所述环D碳中的一个，一例RD不为吡啶或嘧啶；各Rd独立地选自氢、C1‑6脂族基团、‑(C1‑6脂族基团)‑Rf、C3‑8环脂族环、4至8元杂环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环以及各所述5或6元杂芳基环含有1至3个独立选自O、N或S的杂原子；并且其中各所述C1‑6脂族基团、所述‑(C1‑6脂族基团)‑Rf部分的各所述C1‑6脂族部分、各所述C3‑8环脂族环、各所述4至8元杂环、各所述苯基以及各所述5至6元杂芳基环任选地并且独立地被多达5例R5b取代；其中当任一Rd为C1‑6脂族基团或‑(C1‑6脂族基团)‑Rf基团中的一个时，形成所述C1‑6脂族链的一个或两个‑CH2‑单元可任选地被独立地选自以下的基团置换：‑N(Rd)‑、‑CO‑或‑O‑；各Rf独立地选自C1‑3烷基、C3‑8环脂族环、4至10元杂环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述4至10元杂环和各所述5至6元杂芳基环含有1至4个独立选自O、N或S的杂原子；并且其中各所述C3‑8环脂族环、各所述4至10元杂环、各所述苯基以及各所述5至6元杂芳基环任选地并且独立地被多达5例R5c取代；当JD为‑C(O)N(RD)2、‑N(RD...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 US 61/790,637;2013.12.11 US 61/914,9...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·中井，J·穆尔，N·R·派尔，R·R·延加，A·莫尔梅里安，GY·J·伊姆，T·WH·李，C·哈得孙，G·R·伦尼，J·贾，P·A·雷恩豪，T·C·巴登，X·Y·于，J·E·谢普派克，K·伊耶，J·荣格，G·T·米尔恩，K·K·郎，
申请(专利权)人：铁木医药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US