一种（S）‑（+）‑1‑（2‑哌啶苯基）‑3‑甲基正丁胺的制备方法技术

本发明专利技术提供一种（S）‑（+）‑1‑（2‑哌啶苯基）‑3‑甲基正丁胺的制备方法，所述方法的工艺步骤如下：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药品中间体制备工艺领域，具体涉及一种（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺的制备方法。
技术介绍
（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺是非磺脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈的关键中间体，其结构式如图1所示，（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺的合成路线主要涉及3种方法：手性辅基控制手性合成，催化不对称合成，动力学拆分。1.手性辅基控制的手性合成法，反应路线如图2所示，2-氯苯甲醛与手性辅基D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯经不对称烯丙基化反应得到2，卤代后与叠氮化物反应得到4，经催化氢化得到5，5与哌啶偶合得到目标产物（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺。这种合成方法步骤多，手性试剂价格昂贵，不能回收，总收率较低，使得产品成本较高。2.催化不对称合成，反应路线如图3所示，该合成方法是1与在乙酸酐存在下反应得到2,2在手性催化剂作用下还原得3，最后一步3水解得到目标产物，催化不对称合成是近年来的研究热点，但该方法中起始原料1不易得到，需要有其他化合物合成。3.动力学拆分，反应路线如图4所示，该动力学拆分产品的光学纯度高，但是收率低。
技术实现思路
本专利技术的目的正是为了解决上述现有技术的不足，而提供一种（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺的制备新方法。本专利技术实现上述目的所采用的技术方案是一种（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺的制备方法，所述方法的工艺路线图如图5所示，所述方法包括以下步骤：1）将摩尔比为1:1.1-1.2的3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮和苄胺混合物溶于氯仿，其中，氯仿与3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮的体质比为4:1；加入氯化铵，氯化铵与3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮的质量比为1.1-1.2%：1；加热回流反应1.5小时，冷却至室温，加水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干得黏稠状化合物1粗产品；2）将化合物1溶于体积比为3:1的甲醇与二氯甲烷的混合溶剂中，加入RuCl3，(S)-(-)-1,1'-联二萘酚，钛酸四异丙酯，在8bar的氢气气氛下加热60℃搅拌反应，6小时后反应完毕，将反应液减压蒸干，残余物溶于乙酸乙酯，水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，有机相加无水Na2SO4干燥，过滤减压蒸干，残余物用经硅胶柱层析纯化得化合物2；3）将化合物2溶于甲醇，加入20%稀HCl，在5bar的氢气气氛下Pd-C催化加热60℃反应8小时后，将反应液冷却至室温，过滤，滤液用甲醇洗涤，洗涤后的滤液加入饱和NaHCO3水溶液调节溶液pH=8，减压蒸去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，然后用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤减压蒸干得（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基丁胺。本专利技术的有益效果是：本专利技术以3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮为原料采用催化不对称合成法合成（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺；该合成方法中原料易于购买，合成路线较短，收率高。附图说明图1为（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基丁胺的结构式。图2为现有手性辅基控制的手性合成法的反应路线图。图3为现有催化不对称合成的反应路线图。图4为现有动力学拆分的反应路线图。图5为本专利技术的反应路线图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此：实施例1：本专利技术的一种（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基丁胺的制备方法包括以下步骤：1）将3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮（10.0g，40.7mmol)，苄胺（4.8g，44.8mmol）溶于氯仿（40ml），加入氯化铵（0.11g，2.0mmol），加热回流反应1.5小时。冷却至室温，加水（20ml）洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干得黏稠状化合物1粗产品（13.0g，96%）。2）将化合物1（12.0g，36.1mmol）溶于甲醇与CH2Cl2的混合溶剂（3:1，30ml）中，加入RuCl3（0.15g，0.72mmol），(S)-(-)-1,1'-联二萘酚（0.13g，0.72mmol），钛酸四异丙酯（0.10g，0.36mmol），在氢气气氛（8bar）下加热60℃搅拌反应，6小时后反应完毕。将反应液冷至室温，减压蒸干，将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)，水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，有机相加无水Na2SO4干燥，过滤减压蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1:1），得化合物2（11.3g，93%）。3）将化合物2（11.3g，33.6mmol）溶于甲醇(20ml)，加入20%稀HCl（6.7ml，36.9mmol），Pd-C（1.1g），在氢气气氛（5bar）下加热60℃反应，8小时后反应完毕。将反应液冷至室温，过滤，甲醇洗涤，滤液加入饱和NaHCO3水溶液调节溶液pH=8。减压蒸去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤减压蒸干得（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基丁胺4（7.8g，94%，ee99.0%）。实施例2：本专利技术的一种（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基丁胺的制备方法包括以下步骤：1）将3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮（15.0g，61.0mmol)，苄胺（7.2g，67.2mmol）溶于氯仿（60ml），加入氯化铵（0.17g,3.0mmol），加热回流反应1.5小时。冷却至室温，加水（30ml）洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干得黏稠状化合物1粗产品（19.8g，97.5%）。2）将化合物2（18.0g，54.2mmol）溶于甲醇与CH2Cl2的混合溶剂（3:1，45ml）中，加入RuCl3（0.23g，1.08mmol），(S)-(-)-1,1'-联二萘酚（0.20g，1.08mmol），钛酸四异丙酯（0.15g，0.54mmol），在氢气气氛（8bar）下加热60℃搅拌反应，6小时后反应完毕。将反应液冷至室温，减压蒸干，将残余物溶于乙酸乙酯(45ml)，水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，有机相加无水Na2SO4干燥，过滤减压蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1:1），得化合物2（16.8g，92.2%）。3）将化合物2（16.5g，49.1mmol）溶于甲醇(30ml)，加入20%稀HCl（9.8ml，54.0mmol），Pd-C（1.6g），在氢气气氛（5bar）下加热60℃反应，8小时后反应完毕。将反应液冷至室温，过滤，甲醇洗涤，滤液加入饱和NaHCO3水溶液调节溶液pH=8。减压蒸去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤减压蒸干得（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基丁胺4（11.5g，94.8%，ee99.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种（S）‑（+）‑1‑（2‑哌啶苯基）‑3‑甲基正丁胺的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：1）将摩尔比为1:1.1‑1.2的3‑甲基‑1‑（2‑哌啶苯基）‑1‑丁酮和苄胺混合物溶于氯仿，其中，氯仿与3‑甲基‑1‑（2‑哌啶苯基）‑1‑丁酮的体质比为4:1；加入氯化铵，氯化铵与3‑甲基‑1‑（2‑哌啶苯基）‑1‑丁酮的质量比为1.1‑1.2%：1；加热回流反应1.5小时，冷却至室温，加水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干得黏稠状化合物1粗产品；2）将化合物1溶于体积比为3:1的甲醇与二氯甲烷的混合溶剂中，加入RuCl3，(S)‑(‑)‑1,1'‑联二萘酚，钛酸四异丙酯，在8bar的氢气气氛下加热60℃搅拌反应，6小时后反应完毕，将反应液减压蒸干，残余物溶于乙酸乙酯，水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，有机相加无水Na2SO4干燥，过滤减压蒸干，残余物用经硅胶柱层析纯化得化合物2；3）将化合物2溶于甲醇，加入20%稀HCl，在5bar的氢气气氛下Pd‑C催化加热60℃反应8小时后，将反应液冷却至室温，过滤，滤液用甲醇洗涤，洗涤后的滤液加入饱和NaHCO3水溶液调节溶液pH=8，减压蒸去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，然后用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤减压蒸干得（S）‑（+）‑1‑（2‑哌啶苯基）‑3‑甲基丁胺。...

【技术特征摘要】
1.一种（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
1）将摩尔比为1:1.1-1.2的3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮和苄胺混合物溶于氯仿，其中，氯仿与3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮的体质比为4:1；加入氯化铵，氯化铵与3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮的质量比为1.1-1.2%：1；加热回流反应1.5小时，冷却至室温，加水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干得黏稠状化合物1粗产品；
2）将化合物1溶于体积比为3:1的甲醇与二氯甲烷的混合溶剂中，加入RuCl3，(S)-(-)-1,1'-联二萘酚...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔爱红，栗金梁，邵顶楠，左辉，
申请(专利权)人：河南普瑞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41