本发明专利技术涉及唑烷酮类抗生素药物的制备领域，具体涉及一种利奈唑胺的制备方法，以化合物I和化合物II为原料，加入卤代锂、烷基醇钠或烷基醇钾、三甲基氯硅烷参与促进噁唑酮环的构建，进而制备出利奈唑胺原料药；反应的化学方程式如下：该发明专利技术方法与现有技术手段相比具有原子经济性、试剂易得、反应条件温和、对环境较为友好、产率及纯度较高等优点。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】吊隐畦胺的制备方法
本专利技术设及挫烧酬类抗生素药物的制备领域，具体设及一种W面代裡、烷基醇钢 或醇钟、Ξ甲基氯硅烷参与促进嗯挫酬环的构建进而制备利奈挫胺原料药的方法。
技术介绍
利奈挫胺（Linezolid,商品名巧vox)为挫烧酬类抗生素，2000年获得美国FDA批 准，用于耐药万古霉素肠球菌（VER)引起的菌血症、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)引 起的肺炎和综合性皮肤感染W及耐青霉素肺炎链球菌（PRSP)引起的菌血症的治疗。利奈挫胺的制备难点之一就是其结构中嗯挫酬五元环的构建。从合成的策略 上说，嗯挫酬的关环可W使用1分子的含有离去基团的酷胺氧基片段与环氧氯丙烷或其 衍生物在碱的促进下进行，早期使用正下基裡、深冷条件进行该反应，反应条件非常苛刻 (Tetr址e化onLett. 1996，37，7937-7940)，之后改进的方法使用醇裡促进但转化率较低 (Org.ProcessRes.Dev. 2003，7，533-546 ;W02007116284);相比较而言，W醇裡作为 碱解决了之前正下基裡作为碱参与反应的深冷条件问题，同时裡原子较钢、钟原子而言更 易于稳定亚胺醇中间体进而使得反应条件溫和、副产物较少。然而，醇裡巧日叔下醇裡、叔戊 醇裡等）易于吸潮、不易保存，市售的醇裡无论是试剂级还是工业级都难W达到满足制备利 奈挫胺的纯度要求，所W往往W新鲜制备的醇裡促进该反应。W叔下醇裡的制备为例，文献 化ganicSyntheses, 1988，6，259报道了W叔下醇和正下基裡反应制备叔下醇裡，蒸出 溶剂后直接参与醋化反应；该方法可行但原子/过程不经济、提纯操作及无水要求苛刻。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种构建嗯挫酬环进而制备得到利奈挫胺原料药的方法。 为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供如下技术方案： 一种利奈挫胺的制备方法，W化合物I和化合物II为原料，加入面代裡、烷基醇钢或烧 基醇钟、Ξ甲基氯硅烷参与促进嗯挫酬环的构建，进而制备出利奈挫胺原料药； 其中，化合物I为N-节氧幾基-3-氣-4-吗嘟基苯胺，其结构式如下：化合物II为（S)-3-乙酷氨基环丙烷，其结构式如下：反应的化学方程式如下：优选地，所述的利奈挫胺的制备方法，包括如下步骤： 51 :在惰性气体保护下，化合物I与Ξ甲基氯硅烷、面化裡、烷基醇钢或烷基醇钟在干 燥的非质子性有机溶剂溶解下，室溫混合并揽拌30-60min; 52 :将上述混合物降溫至0-5 °C后，加入非质子性有机溶剂溶解的化合物II，并于 0-5°C揽拌 30-60min再升溫至 20-35°C反应 8-30h; 53 :反应结束后进行提纯，调节反应混合物抑值至6-7,加入水和有机溶剂萃取，合并 有机相加入干燥剂干燥、过滤、浓缩、重结晶得到目标产物利奈挫胺。 优选地，步骤S1中所加入的面化裡为氯化裡、漠化裡中的一种或两种；所述的烧 基醇钢为异丙醇钢、正下醇钢、叔下醇钢、叔戊醇钢中的一种或多种；所述的烷基醇钟为异 丙醇钟、正下醇钟、叔下醇钟、叔戊醇钟中的一种或多种。 优选地，步骤S1中的非质子性有机溶剂为四氨巧喃、N，N-二甲基甲酯胺、二甲 基亚讽、二氧六环、乙腊、二氯甲烧、氯仿中的一种或多种，非质子性有机溶剂的浓度为 0. 1-2. 0mol/Lo 优选地，所述的化合物I、化合物ΙΙ、Ξ甲基氯硅烷、面化裡、烷基醇钢或烷基醇钟 的摩尔比为： 1 : 1.5~3.5 : 1.0~1.5 : 0.5~1.5 : 1.0~4. 5。 优选地，所述的步骤S2的反应终点可WTLC或HPLC跟踪判断。 优选地，所述的步骤S3中重结晶使用的溶剂为乙酸乙醋、乙酸下醋、丙酬、二氯甲 烧、氯仿中的一种或多种。 本专利技术的有益效果在于：该专利技术方法与现有技术手段相比具有原子经济性、试剂 易得、反应条件溫和、对环境较为友好、产率及纯度较高等优点。【具体实施方式】 W下通过【具体实施方式】来对本申请作进一步的说明，但其不应理解为是对本专利技术 保护范围的限制。 实施例1: 氮气保护下，20血干燥的四氨巧喃中加入0. 33g(1.Ommol)化合物！、0. 05g(1. 2mmol) 氯化裡、0.14g(1.5mmol)叔下醇钢、0.13gS甲基氯硅烷（1.2mmol),室溫揽拌40min 后，降溫至〇°C，滴入10血四氨巧喃溶解的0.28g(2. 5mmol)化合物II，并于0°C揽拌 30min后升溫至28°C反应12h，HPLC显示85%原料化合物I已反应完全。加入醋酸中和 至抑值6-7,再加入50血二氯甲烧、30血水分液，水相W3X30血二氯甲烧萃取，合并 有机相无水硫酸钢干燥，过滤、浓缩，油状物W乙酸乙醋重结晶，冷却至室溫后再于-15°C析 晶，过滤、W冰乙酸乙醋泼洗滤饼，真空干燥后得到0. 18g白色粉末状固体，纯度>98%，得 率 55%。烙点 177-178。(：巧NMR(CDC!3，400MHZ)δ: 7. 43 (dd,/=14. 4，2. 4Hz, IH), 7. 07 (dd, /=8.8，2.OHz,IH),6. 91 扣 /=8.8Hz,IH),6. 43 化r,IH), 4. 77 (m, IH), 4.02 (t,/= 9.2 Hz, IH), 3.86扣 /= 4.4 Hz, 4H), 3.76 (dd,/=8.8，6.8Hz, IH), 3.66(m, 2H), 3.05 (t, /=4.8Hz, 4H), 2.02 (s, 3H); ESI-MS: m/z 338. 3 +。[001引实施例2: 氮气保护下，15血干燥的N，N-二甲基甲酯胺中加入0.33g(1.0mmol)化合物I、0. 07g(0.8mmol)漠化裡、0.16g(1.3mmol)叔戊醇钟、0.11gS甲基氯硅烷（1.1mmol),室 溫揽拌40min后，降溫至0°C，滴入5血Ν,Ν-二甲基甲酯胺溶解的0.21g(1.8mmol)化 合物II，并于0°C揽拌30min后升溫至30°C反应10h，加入饱和氯化锭水溶液中和至抑 值6-7,再加入50mL氯仿、30mL水分液，水相W3X30mL氯仿萃取，合并有机相无水硫酸 钢干燥，过滤、浓缩，油状物W丙酬重结晶，冷却至室溫后再于-15°C析晶，过滤、W7_K丙酬泼 洗滤饼，真空干燥后得到0. 15g白色粉末状固体，纯度>96%，得率47%。[001引实施例3: 氣气保护下，25血干燥的乙腊中加入0.33g(1.0mmol)化合物I、0. 04g( 1.0mmol) 氯化裡、0.28g(2. 5mmol)正下醇钟、0.15gS甲基氯硅烷（1.4mmol),室溫揽拌40min 后，降溫至0°C，滴入5血乙腊溶解的0.32g(3.0mmol)化合物II，并于0°C揽拌40min 后升溫至30°C反应22h，加入饱和氯化锭水溶液中和至抑值6-7,再加入50血氯仿、30 mL水分液，水相W3X30mL氯仿萃取，合并有机相无水硫酸钢干燥，过滤、浓缩，油状物W 乙酸下醋重结晶，冷却至室溫后再于-15°C析晶，过滤、W冰乙酸下醋泼洗滤饼，真空干燥后 得到0. 20g白色粉末状固体，纯度>96%，得率61%。 实施例4本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种利奈唑胺的制备方法，其特征在于，以化合物I和化合物II为原料，加入卤代锂、烷基醇钠或烷基醇钾、三甲基氯硅烷参与促进噁唑酮环的构建，进而制备出利奈唑胺原料药；其中，化合物I为N‑苄氧羰基‑3‑氟‑4‑吗啉基苯胺，其结构式如下：化合物II为(S)‑3‑乙酰氨基环丙烷，其结构式如下：反应的化学方程式如下：
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：周如国，刘维坦，邢怀阳，
申请(专利权)人：安徽悦康凯悦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34
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