用于施加到粘膜的包含羟烷基甲基纤维素的组合物制造技术

一种被设计成用于施加到粘膜的组合物，包含张力调节剂、羟烷基甲基纤维素和液体稀释剂，其中所述羟烷基甲基纤维素的DS是1.6到2.7并且MS是0.40到1.30，其中DS是甲氧基的取代度并且MS是羟基烷氧基的摩尔取代度，并且至少55重量％的所述液体稀释剂是水。当所述组合物另外包含生理活性剂时，所述组合物可以用于向个体经粘膜投与所述生理活性剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于施加到粘膜的包含羟烷基甲基纤维素的组合物
本专利技术涉及一种用于施加到粘膜的组合物，例如用于经粘膜传递生理活性剂，并且涉及一种向个体投与生理活性剂的方法。
技术介绍
如用于经粘膜传递生理活性剂的药物组合物的用于施加到粘膜的组合物已经公知有很长时间了。滴鼻剂和喷鼻剂已经众所周知为旨在用于向鼻腔投药的药物传递系统。然而，已知的滴鼻剂和喷鼻剂常常经由从鼻孔滴落或经由鼻腔的后部进入鼻咽而迅速地离开鼻腔，这会导致生理活性剂的功效不充分。如软膏或凝胶的高粘度传递系统在鼻腔中停留较长一段时间，但是软膏和凝胶的准确剂量难以计量并且难以后续传递到鼻腔内的所需位置。如果将药物组合物施加到其它粘膜，如眼粘膜或施加到口腔中的粘膜，如颊粘膜，那么也会出现类似问题。为了解决这个问题，欧洲专利EP0023359公开了一种用于施加到鼻腔粘膜的粉末状药物组合物，其包含药物和载剂。所述组合物的至少90％由有效粒子直径为20到250μm的粒子组成。在37℃±0.2℃下，针对包含纤维素的低碳数烷基醚的组合物的2％水溶液所测定，其粘度是5到5000mPa·s。纤维素的低碳数烷基醚优选地是甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。据说醚取代度为0.1到6、尤其是0.4到4.6的那些是优选的。药物组合物吸收鼻粘膜上的粘液并且以流体表面形式覆盖鼻粘膜。不幸的是，将粉末状药物组合物喷洒到鼻腔内是非常复杂的。欧洲专利EP023359提出用粉末状组合物填充胶囊，将其安装在配备有针的喷雾器中，用所述针刺穿胶囊，从而在胶囊的顶面和底面上得到微孔并且之后借助于橡皮球送风以喷射出粉末。此外，粉末状组合物常常给出鼻腔内的异物感，刺激鼻腔并且会导致鼻腔变干。鉴于用于施加到粘膜的现有技术组合物的以上所提到的不足之处，本专利技术的目的是提供一种可以容易地施加到粘膜上并且在粘膜上停留较长一段时间的组合物。
技术实现思路
本专利技术的一个方面是一种用于施加到粘膜的组合物，其包含张力调节剂、羟烷基甲基纤维素和液体稀释剂，其中所述羟烷基甲基纤维素的DS是1.6到2.7并且MS是0.40到1.30，其中DS是甲氧基的取代度并且MS是羟基烷氧基的摩尔取代度，并且至少55重量％的所述液体稀释剂是水。本专利技术的另一个方面是一种包含以上所提到的组合物的容器，其中所述容器被设计成用于通过喷雾或以滴剂形式释放组合物。本专利技术的又另一个方面是一种向个体经粘膜投与生理活性剂的方法，其中以上所提到的另外包含生理活性剂的组合物被施加到个体的粘膜。附图说明图1示出了如何确定本专利技术组合物的沉淀温度和胶凝温度。具体实施方式出人意料地，已经发现，本专利技术组合物展现出最高37℃、典型地最高35℃并且更典型地最高33℃的沉淀温度。一般来说，本专利技术组合物还展现出最高37℃、典型地最高35℃的胶凝温度。本专利技术组合物的沉淀温度一般是至少12℃、典型地至少15℃、更典型地至少20℃并且最典型地至少24℃。本专利技术组合物的胶凝温度一般是至少24℃、典型地至少26℃、更典型地至少28℃并且最典型地至少30℃。本专利技术组合物非常适用于施加到粘膜，例如用于经粘膜传递生理活性剂。在5℃或20℃下(即，在通常储存和/或施加组合物的温度下)的低粘度有助于例如以滴剂形式或通过喷雾从包含所述组合物的容器中释放出所述组合物，并且将所述组合物投与到粘膜。组合物的温度在其施加到粘膜之后增加。在沉淀温度下，羟烷基甲基纤维素开始从溶液中沉淀下来，这增加了羟烷基甲基纤维素对粘膜的粘着性，并且因此增加了张力调节剂和通常存在的生理活性剂对粘膜的粘着性。羟烷基甲基纤维素、张力调节剂和通常存在的生理活性剂被浓缩成与粘膜最紧密交界的小沉淀层。沉淀事件发生在低于热胶凝事件的温度下。在本专利技术组合物的胶凝温度下热胶凝触发了使传递系统的功效达到最大的额外现象：热胶凝化组合物的高粘度主要部分有助于本专利技术组合物在粘膜上停留。按照惯例，已经发现，羟烷基甲基纤维素、尤其是羟丙基甲基纤维素非常适用于各种应用，提供增稠、冷冻/解冻稳定性、润滑性、水分保留和释放、成膜、修饰释放、质地、稠度、保形性、乳化、结合、胶凝以及悬浮性质。然而，如随附实例中所示，如羟丙基甲基纤维素的羟烷基甲基纤维素在哺乳动物的鼻腔(如人类的鼻腔)内遭到的温度下通常未给组合物提供足够的增稠作用。羟烷基甲基纤维素的一种与众不同的性质是已知其在水中展现出反向热胶凝；换句话说，羟烷基甲基纤维素当以2％的浓度溶解时，在超过50℃的温度下胶凝，并且如果再次冷却到20℃或更低的温度，那么形成液体。在约5℃下在水中单独溶解到2重量％的大部分羟烷基甲基纤维素将沉淀并且随后在比人类的正常体温高至少约10℃下胶凝。在本专利技术中，特定羟烷基甲基纤维素是用于经粘膜传递的组合物的基本组分。羟丙基甲基纤维素是纤维素的衍生物。纤维素由β-1，4糖苷键结的D-吡喃葡萄糖重复单元组成，在本专利技术的上下文中，所述重复单元称为脱水葡萄糖单元，未经取代的纤维素的重复单元由下式表示：示出了脱水葡萄糖单元中的碳原子的编号。提及脱水葡萄糖单元中的碳原子的编号是为了指明共价键结到相应碳原子的醚取代基的位置。在羟烷基甲基纤维素中，纤维素主链上在脱水葡萄糖单元的2位、3位和6位的羟基中的至少一部分被甲氧基和羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是优选的。通常，在羟烷基甲基纤维素中存在一种或两种羟基烷氧基。优选地，存在单一种类的羟基烷氧基，更优选地羟基丙氧基。羟烷基甲基纤维素的说明性实例是羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丁基甲基纤维素。最优选地，所述羟烷基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素。纤维素主链上在脱水葡萄糖单元的2位、3位和6位的羟基不被除甲氧基和羟基烷氧基以外的任何基团取代。本专利技术组合物中所用的特定羟烷基甲基纤维素的基本特征是甲氧基和羟基烷氧基对脱水葡萄糖单元的2位、3位和6位的羟基的取代度。每脱水葡萄糖单元中甲氧基的平均数量表示为甲氧基的取代度DS。在DS的定义中，术语“经甲氧基取代的羟基”在本专利技术内解释为不仅包括直接键结到纤维素主链的碳原子的甲基化羟基，而且包括键结到纤维素主链的羟基烷氧基取代基的甲基化羟基。羟基烷氧基对脱水葡萄糖单元的2位、3位和6位的羟基的取代度由羟基烷氧基的摩尔取代度MS表示。MS是羟烷基甲基纤维素中每脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基的平均摩尔数。应了解，在羟基烷基化反应期间，键结到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可以进一步通过甲基化试剂和/或羟基烷基化试剂醚化。关于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价键结，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。因此，在MS的情况下，术语“羟基烷氧基”必须解释为将羟基烷氧基当作羟基烷氧基取代基的构成单元，其包含单一羟基烷氧基或如上所述的侧链，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键结而彼此共价键结。在此定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基是否进一步甲基化不重要；关于MS的测定，甲基化和非甲基化羟基烷氧基取代基均包括在内。本专利技术组合物中所采用的羟烷基甲基纤维素的DS是1.6到2.7并且MS是0.40到1.30。优选地，羟烷基甲基纤维素的DS是1.6到2.3，更优选地1.70到2.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于施加到粘膜的组合物，包含张力调节剂、羟烷基甲基纤维素和液体稀释剂，其中所述羟烷基甲基纤维素的DS是1.6到2.7并且MS是0.40到1.30，其中DS是甲氧基的取代度并且MS是羟基烷氧基的摩尔取代度，以及至少55重量％的所述液体稀释剂是水。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.17 US 61/8472241.一种用于施加到粘膜的组合物，按所述组合物的总重量计，包含0.1％到10％的张力调节剂、0.5％到10％的羟烷基甲基纤维素、0.01％到20％的生理活性剂以及0％到30％的一种或多种佐剂，其余部分是液体稀释剂，其中所述羟烷基甲基纤维素的DS是1.6到2.7并且MS是0.40到1.30，其中DS是甲氧基的取代度并且MS是羟基烷氧基的摩尔取代度，以及至少55重量％的所述液体稀释剂是水。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述生理活性剂选自一种或多种药物、一种或多种诊断剂或一种或多种适用于美容或营养目的的生理活性剂。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述羟烷基甲基纤维素的DS是1.70到2.20。4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述羟烷基甲基纤维素的MS是0.60到1.10。5.根据权利要求1所述的组合物，其中以2重量％水溶液形式在20℃下所测量，所述羟烷基甲基纤维素的粘度是20到50,000mPa·s。6.根据权利要求5所述的组合物，其中以2重...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·L·柯蒂斯菲斯克，S·L·乔丹，T·L·罗格斯，R·B·阿佩尔，M·克纳尔，R·阿登，
申请(专利权)人：陶氏环球技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US