本发明专利技术提供了一种盐酸利多卡因的制备方法，属于麻醉剂合成技术领域。所述制备方法采用2.6-二甲酚为原料，采用Pd/C为主催化剂，2,6-二甲基环己酮为助催化剂，高温下用氨水进行液相胺化得到中间体2,6-二甲基苯胺；再采用甲醇钠、2,6-二甲基苯胺和N,N-二乙氨基乙酸甲酯为原料，于90-95℃下反应，边反应边蒸馏去除甲醇直至其无甲醇蒸出后，继续反应30min，冷却至室温，加入二氯乙烷，经水洗、静置分层后，有机层即为利多卡因碱的二氯乙烷溶液；向多卡因碱的二氯乙烷溶液中加入盐酸，再以氯化氢调节PH为3.5-4，加入活性炭回流20-40min，过滤，滤液经浓缩，冷却结晶，干燥，得盐酸利多卡因。本发明专利技术所述的盐酸利多卡因合成工艺简单，产品纯度高达99%以上，总收率高达84%以上。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于麻醉剂合成
，具体设及。
技术介绍
盐酸利多卡因化学名称为N-(2,6-二甲苯基）-2-(二乙氨基）乙酷胺盐酸盐-水 合物，为常见的酷胺类局麻药。贴剂可作为表面麻醉剂，有止痛效果，可通过皮肤或粘膜吸 收，临床上用于皮肤或粘膜部位的浅表手术前局部浸润麻醉；还可W减轻带状瘤疹后神经 痛，和其它局麻药一样，局部外用有一定的止痒作用，还具有抗屯、律失常作用。 目前国内外对利多卡因的研究主要集中在制剂方面，如盐酸利多卡因注射液、复 方利多卡因乳膏、利多卡因凝胶等。但是，盐酸利多卡因的合成方法却仍然延续着传统工 艺方法：首先，采用间二甲苯为原料，经混酸硝化，然后铁粉还原制得中间体2, 6-二甲基苯 胺，再用冰醋酸做溶剂、酸钢为碱性催化剂，将2, 6-二甲基苯胺与氯乙酷氯反应，从而制得 中间体氯乙酷-2, 6-二甲基苯胺，其收率约在67%左右；然后，采用甲苯做溶剂，使中间体 氯乙酷-2, 6-二甲基苯胺与二乙胺回流反应，滤液用3mol/L盐酸萃取，然后加入6mol/L KOH溶液，再用戊烧萃取碱液，最后蒸除戊烧得到固体产物利多卡因。最后W丙酬做溶剂，盐 酸成盐得盐酸利多卡因。 但是，上述传统方法的收率较低，成本较高，且反应过程中使用的混酸、甲苯等会 对环境造成不良影响。因此，如何提高盐酸利多卡因的产品收率，降低成本，将其工艺向绿 色环保化学方向靠近，就成了当前迫切需要解决的问题。
技术实现思路
阳〇化]为了解决现有生产盐酸利多卡因技术中存在的问题，本专利技术提供了一种工艺简 单、成本低廉、绿色环保的盐酸利多卡因制备方法。 阳006] 本专利技术解决技术问题所采用的技术方案为： (1)2, 6-二甲基苯胺的制备 W08] 在反应容器中依次加入2, 6-二甲酪、氨水、Pd/C和2, 6-二甲基环己酬，于 180-190°C反应5-化，降溫至室溫，过滤，回收Pd/C套用；滤液经减压蒸馈，回收2, 6-二甲 基环己酬下次套用，剩余物经水洗、静置分层后，油层即为2, 6-二甲基苯胺。2, 6-二甲酪 在Pd/C的催化作用下，W适量的2, 6-二甲基环己酬为助催化剂，用氨水进行液相胺化得 2, 6-二甲基苯胺，反应条件溫和，产物收率较高。 似盐酸利多卡因的制备 在反应容器中依次加入甲醇钢、2, 6-二甲基苯胺和N，N-二乙氨基乙酸甲醋，升溫 至90-95°C，边反应边蒸馈去除反应生成的甲醇直至无甲醇蒸出后，再继续反应30min，冷 却至室溫，加入二氯乙烧，经水洗、静置分层后，有机层即为利多卡因碱的二氯乙烧溶液。反 应过程中生成副产物甲醇，采用蒸馈的方法除去，可W促使反应向正方向进行，从而加快反 应速度，提高产物收率。 向多卡因碱的二氯乙烧溶液中加入盐酸，再W氯化氨调节PH为3. 5-4,加入活性 炭回流20-40min，过滤，滤液经浓缩，冷却结晶，干燥得盐酸利多卡因。 作为优选，所述Pd/C的质量分数为5%。 作为优选，所述2, 6-二甲酪、氨水和2, 6-二甲基环己酬的投料摩尔比为 1:3-5:0. 1-0. 4,所述Pd/C的投料质量为2, 6-二甲酪质量的0. 03-0. 05倍。 作为优选，所述盐酸的质量浓度> 37%。 作为优选，所述2, 6-二甲基苯胺、甲醇钢和N，N-二乙氨基乙酸甲醋的投料摩尔比 为1:1.2-1.4:1. 1-1. 3,所述盐酸的投料质量为2, 6-二甲基苯胺质量的0. 1-0. 2倍。 作为优选，所述2, 6-二甲酪、氨水、Pd/C和2, 6-二甲基环己酬的投料摩尔比为 1:3:0. 05 ：0.Io 作为优选，所述Pd/C的质量分数为5%。 作为优选，所述2, 6-二甲基苯胺、甲醇钢、N，N-二乙氨基乙酸甲醋和盐酸的投料 摩尔比为 1:1. 4:1. 1:0. 13。 本专利技术的有益效果为： 1、本专利技术所述的盐酸利多卡因合成工艺简单，产品纯度高达99%W上，总收率高 达84%W上。 2、中间体2, 6-二甲基苯胺的制备过程中不需要混酸硝化、铁粉还原等，溶剂及催 化剂均能全部回收套用，具有更高的经济性和环保性。【具体实施方式】 W下结合实施例来进一步解释本专利技术，但实施例并不对本专利技术做任何形式的限 定。 阳〇2引实施例1 (1)中间体2,6-二甲基苯胺的制备在反应容器中依次加入2, 6-二甲酪24. 43g(0. 2mol)、氨水63.lg(0. 6mol)、5% Pd/CI. 06g、2, 6-二甲基环己酬2. 52g(0. 02mol)，185°C反应化，降溫至室溫，过滤，回收 Pd/C套用；滤液减压蒸馈，回收2, 6-二甲基环己酬下次套用，剩余物加水洗涂一次，静置分 层，油层即为中间体2, 6-二甲基苯胺23. 35g，HPLC纯度为98. 32%，收率为94. 73%。 (2)盐酸利多卡因的制备 向带有蒸馈装置S口瓶中依次加入甲醇钢15. 12g化28mol)、中间体2, 6-二甲基 苯胺24. 24g(0. 2mol)和N，N-二乙氨基乙酸甲醋31. 9g(0. 22mol)，加热至95°C，边反应边 蒸馈除去反应生成的甲醇，直至无甲醇蒸出时，再继续反应30min，冷却至室溫，加入二氯乙 烧溶解，水洗2遍，静置分层，有机层即为利多卡因碱的二氯乙烧溶液。 上述利多卡因碱的二氯乙烧溶液中，加入盐酸2. 56g，然后W氯化氨调节PH为 3. 5,加入活性炭回流20min，过滤，滤液浓缩，冷却结晶，干燥得盐酸利多卡因48. 28g，HPLC 纯度为99. 52 %，收率为88. 72 %，总收率为84. 04 %。 实施例2-3中间体2, 6-二甲基苯胺的制备 采用与实施例1(1)相同的操作方法，相同用量的2, 6-二甲酪，不同的是氨水、Pd/ C和2, 6-二甲基环己酬用量，所得实验结果如表1所示：表 1 : 实施例4盐酸利多卡因的制备向带有蒸馈装置S口瓶中依次加入甲醇钢12. 96g(0. 24mol)、中间体2, 6-二甲基 苯胺24. 24g(0. 2mol)和N，N-二乙氨基乙酸甲醋34.Sg(0. 24mol)，加热至90°C，边反应边 蒸馈除去反应生成的甲醇，直至无甲醇蒸出时，再继续反应30min，冷却至室溫，加入二氯乙 烧溶解，水洗2遍，静置分层，有机层即为利多卡因碱的二氯乙烧溶液。 上述利多卡因碱的二氯乙烧溶液中，加入盐酸2. 42g，然后W氯化氨调节PH为4， 加入活性炭回流30min，过滤，滤液浓缩，冷却结晶，干燥得盐酸利多卡因48g，HPLC纯度为 99. 32%，收率为 87. 96%。 阳03引实施例5盐酸利多卡因的制备 向带有蒸馈装置S口瓶中依次加入甲醇钢14. 04g化26mol)、中间体2, 6-二甲基 苯胺24. 24g(0. 2mol)和N，N-二乙氨基乙酸甲醋37. 7g(0. 26mol)，加热至93°C，边反应边 蒸馈除去反应生成的甲醇，直至无甲醇蒸出时，再继续反应30min，冷却至室溫，加入二氯乙 烧溶解，水洗2遍，静置分层，有机层即为利多卡因碱的二氯乙烧溶液。 上述利多卡因碱的二氯乙烧溶液中，加入盐酸4. 85g，然后W氯化氨调节PH为3， 加入活性炭回流30min，过滤，滤液浓缩，冷却结晶，干燥得盐酸利本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸利多卡因的制备方法，其特征在于，所述制备方法为在反应容器中依次加入甲醇钠、2,6‑二甲基苯胺和N,N‑二乙氨基乙酸甲酯，升温至90‑95℃，边反应边蒸馏去除反应生成的甲醇直至无甲醇蒸出后，再继续反应30min，冷却至室温，加入二氯乙烷，经水洗、静置分层后，有机层即为利多卡因碱的二氯乙烷溶液；向多卡因碱的二氯乙烷溶液中加入盐酸，再以氯化氢调节PH为3‑4，加入活性炭回流20‑40min，过滤，滤液经浓缩，冷却结晶，干燥得盐酸利多卡因。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吴中华，张小朋，陈贵才，徐天华，何奇雷，闻鸣，
申请(专利权)人：浙江汇能生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。