本发明专利技术提供2-取代咪唑并[4,5-d]菲咯啉化合物，所述化合物能够抑制肾癌细胞、胰腺癌细胞、前列腺癌细胞、结肠癌细胞、白血病细胞、脑癌/肿瘤细胞或非小细胞肺癌细胞中的一种或多种的增殖。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】2-取代咪唑并菲咯啉衍生物和其在治疗癌症中的 用途 相关申请的交叉引用 本申请案要求2013年3月20日提交的第61/803, 627号美国临时申请的优先权， 该申请的内容以整体引用的方式并入本文中用于所有目的。
本专利技术涉及抗癌化合物领域，尤其涉及具治疗活性的2-取代咪唑并菲咯 啉衍生物在治疗癌症中的用途。 专利技术背景 癌症是可能无限生长的恶性肿瘤。它主要是人体中各种给定类型的细胞的致病复 制（失去正常调控）。通过由原发性病灶引起的选择突变，癌细胞的DNA演变并将细胞转化 成自治系统。 传统的癌症治疗已主要集中在杀死癌细胞。选择目前用于抗癌/抗肿瘤治疗的化 疗剂是因为它们对快速增殖细胞的毒性。它们中的大多数导致非所要的全身效应，例如心 脏或肾毒性、骨髓再生不良、脱发、恶心和呕吐。在过去的几年中，许多研究人员已尝试通过 开发具有适当的物理化学性质的药物以允许增加药物对肿瘤部位的可用性来消除这些副 作用。从天然来源提取的新型分子、合成或半合成产生的酶、放射性同位素、DNA毒素、各种 大分子和抗纤维蛋白抗体或抗肿瘤特异性表面抗原的抗体被结合至药物，试图增加化疗剂 的选择性。 大多数抗癌剂的效力因为其高毒性和疾病的性质而大幅降低。据信，抗癌剂的高 毒性问题可以通过这些结构的化学修饰来规避，修饰方式为使得它们更特定地作用于肿瘤 细胞，而不增加全身毒性。因此，在这方面的研究主要是针对合成将具有高抗肿瘤活性、低 全身毒性和对正常细胞的低诱变性的抗癌剂。 已经证明杂环化合物特别是杂环唑类衍生物具有广谱生物活性。一类具有 感兴趣的生物活性的化合物是咪唑类（含有5元杂环唑类的衍生物）。已经报道了具 有不同取代模式的咪唑衍生物的各种生物活性（Lee等人Nature1994 327:739-745; Abdel-Meguid等人Biochemistry, 1994,33:11671;Heerding等人Bioorg.Med.Chem. Lett.2001，11:2061-2065;Bu等人TetrahedronLett. 1996,37:7331-7334;Lewis JR.Nat.Prod.Rep. 1999, 16:389-418;LewisJR.Nat.Prod.Rep. 1998, 15:417-437 和 371-395)〇 关于芳基-咪唑衍生物的生物活性也已经有所报道，例如，这些化合物可以充当 癌细胞多药耐药性的调节剂（Zhang等人Bioorg.Med.Chem.Lett. 2000, 10:2603-2605)、 p38MAP激酶的抑制剂（Adams等人Bioorg.Med.Chem.Lett. 2001，11:867-2870,McLay等 人Bioorg.Med.Chem. 2001，9:537-554)和细胞因子抑制剂（美国专利号5, 656, 644、 5, 686, 455、5, 916, 891、5, 945, 418 和 6, 268, 370)以及细菌生长抑制剂（Antolini 等人Bioorg.Med.Chem.Lett. 1999, 9:1023-1028)。一 些报道已经指出三芳基-咪 挫化合物可以充当p38MAP激酶的抑制剂（例如，参见LoGrasso等人Biochemist ry. 1997, 36:10422-10427)和癌细胞多药耐药性的调节剂（Sarshar等人Bioorg.Med. Chem.Lett. 2000, 10:2599-2601)，然而，大多数文献指出已经发现这些化合物主要是用 作显色试剂（美国专利号 4, 089, 747、5, 024, 935、5, 047, 318、5, 496, 702、5, 514, 550 和 5, 693, 589)和光聚合引发剂（美国专利号6, 117, 609和6, 060, 216)，且一般以二聚体形式 存在。 美国国家癌症研究所（NCI)已经研究了许多化合物的潜在抗癌活性，进行了数千 种化合物的大规模筛选，以试图找出在癌症治疗中具有潜在治疗应用的那些化合物（NCI酵母抗癌药物筛选）。筛选是基于候选化合物抑制啤酒酵母（Saccharmycescerevisiae) 菌株生长的能力，该菌株具有与细胞周期控制和DNA修复损伤有关的基因突变。化合物初 步在单一浓度下针对一组六种酵母菌株进行筛选（阶段0)。在阶段0中具有活性的化合物 被针对相同组在两种浓度下重新筛选（阶段1)。在阶段1中具有活性而且显示选择性的化 合物被针对一组13种酵母菌株在5种浓度下重新筛选（阶段2)。许多筛选结果已经可以 在NCI/DTP网站上获得。该筛选中采用的方法取决于候选化合物对某些细胞路径（即细胞 周期控制或DNA修复损伤）发挥其活性。因此，由这种类型的筛选所产生的结果代表筛选 潜在抗癌药物的非常初步的阶段，且不一定与化合物在体外或体内抑制癌细胞生长的能力 相关。 NCI还提供了体内筛选程序，试图确定潜在的抗癌药物（NCI体内抗癌药物筛选 (InVivoAnticancerDrugScreen))。来自该筛选程序的许多结果也可以从NCI/DTP网 站得到。 在一种或两种NCI筛选中测试的那些化合物当中有一些芳基咪唑化合物 (NCI#322334、338970、144033)。这三种化合物均未在体内抗癌药物筛选中显示任何活性， 即使这些化合物中的一种（NCI#338970)已被报道在酵母抗癌药物筛选的阶段0测试中具 有活性。该化合物在酵母筛选中具有活性但在体内分析中不显示活性的事实证实在酵母筛 选中的阳性结果不一定预示化合物作为抗癌治疗剂的效用。 提供该背景信息是为了使申请人认为的已知信息成为与本专利技术可能相关的信息。 上述信息不一定意图被承认为，也不应被解释为构成针对本专利技术的现有技术。 专利技术概要 本专利技术的目的是提供一类化合物，该化合物是具有抗癌活性的2-取代咪唑并 菲咯啉衍生物。根据本专利技术的一个方面，提供了作为抗癌药剂的具有结构式（I)的 化合物或其盐或溶剂化物： 或其盐或溶剂化物，其中： C与X之间和C与Y之间的二二表示单键或双键，且至少一个=为单键； 当C与X之间的=为单键时，X是任选地被取代的烷氧基或NR3R4，或 当C与X之间的二^为双键时，X是0; 当C与Y之间的=为双键时，Y是N，或当C与Y之间的=为单键时，Y为NH; &和1?2独立地为H、任选地被取代的烷基或任选地被取代的烷氧基，且 私和R4合在一起形成任选地被取代的5或6元杂环，其具有至少一个杂原子N或 0;且 条件为：当X是0且C与X之间的二^为双键时，&和R2都不是H。 根据本专利技术的另一个方面，提供了具有结构式（I)的化合物或其盐或溶剂化物在 制备抗癌组合物中的用途。在一些实施方案中，该化合物可用于淋巴瘤治疗。 根据本专利技术的另一个方面，提供了具有以下结构式的化合物： 或其盐或溶剂化物，其中： 二^表示单键或双键； 当=为单键时，X是任选地被取代的烷氧基或NR3R4，或 当=为双键时，X是〇 ; &和1?2独立地为H、任选地被取代的烷基或任选地被取代的烷氧基；且 私和R4合在一起形成任选地被取代的5或6元杂环，其具有至少一个杂本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(I)的化合物：或其盐或溶剂化物，其中：C与X之间和C与Y之间的表示单键或双键，且至少一个为单键；当C与X之间的为单键时，X是任选地被取代的烷氧基或NR3R4，或当C与X之间的为双键时，X是O；当C与Y之间的为双键时，Y是N，或当C与Y之间的为单键时，Y为NH；R1和R2独立地为H、任选地被取代的烷基或任选地被取代的烷氧基，且R3和R4合在一起形成任选地被取代的5或6元杂环，其具有至少一个杂原子N或O；且条件为：当X是O且C与X之间的为双键时，R1和R2都不是H。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：Y·李，H·丘基尔，V·尼杜努里，R·佩拉尔塔，M·韦斯卡，A·H·扬，
申请(专利权)人：艾普托斯生物科学公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA
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