基于吸附药物活性阳离子的阴离子二氧化硅或二氧化钛的抗菌粉末制造技术

本发明专利技术涉及式(I)：(MO2)-(Am+)y的二氧化硅或二氧化钛衍生物，该衍生物用作用于制备例如用于局部给药的具有抗菌活性的组合物的活性成份。本发明专利技术的二氧化物衍生物包含吸附至少一种阳离子药物活性部分(Am+)的阴离子二氧化硅(SiO2)n-或阴离子二氧化钛(TiO2)n-颗粒，该活性部分可包括，例如，已知的抗菌剂，如氯己定等。此外，本发明专利技术涉及局部使用的组合物，其可形成针对外部微生物的有效屏障，基本上避免受影响皮肤上的任何感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术一般涉及特别可用作抗菌剂、抗病毒剂或抗真菌剂的阴离子二氧化硅或二氧化钛颗粒，其吸附一种或多种药物活性阳离子。背景对金属或金属氧化物(缩写为M-O)表面处酸碱平衡的研究中已经应用多种化学技术。与水性溶液接触的氧化物表面的化学性质很大程度上取决于表面羟基的质子化或解离，如以下等式所示：←pH降低pH升高→这两个平衡表明通过对pH的适当调节，金属氧化物的表面可携带正电荷或负电荷，而在中间值处羟基不解离并且表面电荷为零。零电点(PZC)定义了例如可通过电势测定滴定确定的表面净电荷为零的情况。根据金属-氧结合的静电特性，各金属氧化物的pzc处的pH为特定值。在二氧化硅(SiO2)的情况中，已经报道零电点范围为pH1-2(G.D.Parfitt,Pure&Appl.Chem.卷48，415-418,1976；G.A.Parks,Chem.Rev,卷65,177,1965)。另外，已经证明二氧化硅表面处存在的硅烷醇基团(Si-OH)的解离常数(pKa)的范围为4-5.5(L.H.Allen等，J.Inorg.Nucl.Chem.卷33,1293,1971；S.W.Ong等，Chem.Phys.Lett.卷192,327,1992)，表明二氧化硅表面处可能发生Si-OH基团解离形成带负电荷的SiO-。本领域已知带负电荷的二氧化硅颗粒的水性悬浮液(胶体二氧化硅)并且二氧化硅的最大重量分数一般受到平均粒度基础的限制，其范围为约3nm至约150nm。小颗粒(<10nm)的分散体正常情况下是特别澄清的。由于更多的光散射，中间尺寸的分散体(10-20nm)开始呈现乳白色外观。含大胶体二氧化硅颗粒(>50nm)的分散体正常情况下是白色的。在8-10.5的pH范围中，胶体分散体对于胶凝和沉降是稳定的。这些胶体二氧化硅被阳离子电荷稳定化，通常是钠、钾或铵并且购自，例如，阿克苏诺贝尔(AkzoNobel)、日产化学(NissanChemical)和赢创(Evonik)等公司。胶体二氧化硅悬浮液具有多种令人感兴趣的应用，其可包括，例如，造纸、磨料、混凝土增稠剂、催化剂、耐火物质、陶瓷纤维稳定剂、防污剂等。E.Verraedt等(J.ControlRelease142(1):6,2010)最近已经提出从微孔无定形二氧化硅控释氯己定盐防腐剂并应用于移植物表面的开放空隙中。无定形微孔二氧化硅(AMS)在二氧化钛涂层的开放空隙中用作控释生物活性剂的储器。通过用二乙酸氯己定(CHX)溶液初始湿润之后蒸发溶剂来将CHX加载到由煅烧清空的AMS的孔中。使用这种二氧化钛基材上的CHX加载的AMS系统在10天期间得到CHX向生理介质的持续释放。从AMS涂层释放的CHX已经证明有效杀死人病原体白色念珠菌(Candidaalbicans)和表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)的浮游培养物。这表明这种用生物活性剂的AMS控释功能对二氧化钛体进行的表面修饰可应用于牙科和骨科移植物以减轻与移植物相关的微生物感染。然而，这种方法与本专利技术所述的方法明显不同，因为其利用由酸性水解产生的二氧化硅，结果其不能通过静电相互作用结合氯己定，与本文所述和所要求的不同。这种需要因此提供了基于阴离子二氧化物颗粒的新产品，其在例如治疗感染和炎症中的有效的，具有良好的皮肤耐受性，并可形成针对外部微生物的有效屏障，因此避免在受影响的上皮上的任何感染。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术涉及式(I)的衍生物：(MO2)-(Am+)y(I)其中：M是Si或Ti；(MO2)-表示包含通过桥连的氧原子互连的四面体硅或八面体钛原子的阴离子二氧化物颗粒，Am+表示带正电荷的活性物质，其通过静电相互作用连接到阴离子二氧化硅或二氧化钛颗粒，其中m是活性物质的电荷并且包括1至20，优选1至10，Y表示在同一阴离子二氧化硅或二氧化钛颗粒上共吸附的不同活性物质Am+的数量并且包括1至4。在一个优选的实施方式中，M是Si，并且(MO2)-代表阴离子二氧化硅颗粒(SiO2)-。在另一个优选的实施方式中，M是Ti，并且(MO2)-代表阴离子阴离子二氧化钛颗粒(TiO2)-。本专利技术的衍生物的特征在于，阴离子带负电荷的颗粒(MO2)-，优选阴离子二氧化硅颗粒具有以平均直径表示的至少200nm的平均粒度(ps)，并且带正电的Am+物质通过静电相互作用吸附在所述阴离子颗粒的表面上。在其它方面中，本专利技术也涉及制备上述式(I)的确定的衍生物的方法，包括具有至少200nm的ps的通式(MO2)-的阴离子颗粒在醇溶剂体系存在的情况下与至少一种带正电荷的Am+物质发生反应。在另一个方面中，本专利技术涉及用作药物，尤其是抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂和/或杀孢子剂的通式(I)的衍生物，优选其中M＝Si。在另一个方面中，本专利技术还涉及包含与至少一种生理上可接受的赋形剂或运载体和任选地与另一种活性成分混合的上述式(I)所示的衍生物的组合物。具体地，所述组合物可以是乳膏、凝胶或粉末的形式。该组合物适用于局部给药途径，主要用于抗菌剂、抗真菌剂和抗病毒剂的用途。在最后的一个方面，本专利技术还涉及治疗包括人的哺乳动物的方法，该方法包括局部给予有效量的式(I)的衍生物或其药物组合物，优选其中M＝Si。附图说明图1：阴离子二氧化硅颗粒(SiO2)-的示意图。图2：式(I)的衍生物的平均粒度(ps)分布，其中：M＝Si且Am+＝NH4+阳离子，按照实施例1。图3：式(I)的衍生物的ζ电势，其中：M＝Si且Am+＝NH4+阳离子，按照实施例1。图4：本专利技术的式(I)的衍生物的平均粒度(ps)分布，其中：M＝Si且Am+是氯己定阳离子，按照实施例2。图5：本专利技术的式(I)的衍生物的ζ电势，其中：M＝Si且Am+是氯己定阳离子，按照实施例2。图6：具有静电结合的聚合PHMB的SiO2颗粒平均粒度为3000±360nm，按照实施例5。图7：实施例5的衍生物的ζ电势。图8：显示相当量的由式(I)的阴离子衍生物组成的粉末的抗微生物活性的Petri胶囊(Petricapsule)，其中M＝Si且Am+是：铵阳离子(A)；实施例3的银配合物[Ag-L]+(B)；按照实施例2的氯己定阳离子(C)和按照实施例4的共吸附银配合物Ag-L+和氯己定阳离子的混合物(D)。专利技术详述按照本专利技术的第一个方面，提供了通式(I)的二氧化硅或二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的衍生物：(MO2)‑(Am+)y   (I)其中：M是Si或Ti原子；(MO2)‑表示包含通过桥连的氧原子互连的四面体硅或八面体钛原子的阴离子二氧化物颗粒，Am+表示至少一种带正电荷的活性物质，其通过静电相互作用连接到所述阴离子二氧化物颗粒，其中m是所述活性物质的电荷并且包括1至20，优选1至10，Y表示在同一阴离子二氧化硅或二氧化钛颗粒上共吸附的不同活性物质Am+的数量并且包括1至4，优选2。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的衍生物：
(MO2)-(Am+)y(I)
其中：
M是Si或Ti原子；
(MO2)-表示包含通过桥连的氧原子互连的四面体硅或八面体钛原子的
阴离子二氧化物颗粒，
Am+表示至少一种带正电荷的活性物质，其通过静电相互作用连接到所
述阴离子二氧化物颗粒，其中m是所述活性物质的电荷并且包括1至20，
优选1至10，
Y表示在同一阴离子二氧化硅或二氧化钛颗粒上共吸附的不同活性物
质Am+的数量并且包括1至4，优选2。
2.如权利要求1所述的式(I)的衍生物，其特征在于，M＝Si。
3.如权利要求1或2所述的式(I)的衍生物，其特征在于，阴离子二
氧化硅或二氧化钛颗粒的平均粒径为至少200nm，优选500nm至1μm。
4.如权利要求1-3中任一项所述的式(I)的衍生物，其特征在于，Am+是抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂和/或杀孢子剂。
5.如权利要求4所述的式(I)的衍生物，其特征在于，Am+是选自下
组的至少一种化合物：氯己定阳离子、聚六亚甲基双胍盐酸盐阳离子、季
铵阳离子、通式Ag-L的阳离子银配合物以及它们的混合物。
6.如权利要求5所述的式(I)的衍生物，其特征在于，Am+是二葡糖
酸氯己定或乙酸氯己定。
7.如权利要求5所述的式(I)的衍生物，其特征在于，Am+是二癸基
二甲基铵阳离子。
8.如权利要求5所述的式(I)的衍生物，其特征在于，Am+是聚六亚
甲基双胍盐酸盐阳离子。
9.如权利要求5所述的式(I)的衍生物，其特征在于，Am+是式Ag-L
的阳离子银配合物，其中L选自：任选取代的8-巯基-喹啉盐酸盐，和2-
巯基-4-(C1-C6Alk)嘧啶盐酸盐，优选2-巯基-4-甲基嘧啶。
10.如权利要求1-9中任一项所述的式(I)的衍生物，其特征在于，
Am+是氯己定阳离子和式Ag-L的银配合物，后者优选如权利要求9所定义。
11.如权利要求10所述的式(I)的衍生物，其特征在于，Am+是二葡
糖酸氯己定和2-巯基-4-甲基嘧啶。
12.用作药物的如前述权利要求中任一项所述的式(I)的衍生物。
13.用作抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂或杀孢子剂的如权利要求12所
述的式(I)的衍生物。
14.用于治疗下组...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·费拉里，
申请(专利权)人：帕维亚制药有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT