聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒及其应用、药物制剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供了聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒，其由以下组分制备而成：双硫仑或者其衍生物1～20重量份、聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物20～95重量份、聚己内酯5～80重量份。本发明专利技术设计的双硫仑纳米粒，由聚己内酯提供疏水内核，稳定包封双硫仑在内部，聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物修饰在表面，保证双硫仑纳米粒的溶解性和长循环能力。本申请还提供了所述双硫仑纳米粒在治疗肿瘤上的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒及 其应用、药物制剂及其应用。
技术介绍
双硫仑（disulfiram，DSF)，又名二硫化四乙基秋兰姆或戒酒硫，其结构如式I所 示。自1881年，双硫仑被首次合成出来以后，其被用作橡胶工业中橡胶硫化的催化剂。1948 年哥本哈根的Jacobsen等人发现，双硫仑被人微量吸收后，能引起面部潮红、头痛、腹痛、 出汗、心悸以及呼吸困难等症状，服药者在饮酒后症状更加明显，并将这种表现命名为"双 硫仑样反应"。双硫仑引起这种反应的机制是其能够抑制肝脏中的乙醛脱氢酶（ALDH)，使乙 醇在体内氧化为乙醛后，不能再继续氧化，导致体内乙醛蓄积而产生的一系列反应。正是基 于"双硫仑样反应"，半个多世纪以来，双硫仑在很多国家一直作为戒酒药物。 1970s，Lewison EF等人首次报道了双硫仑具有抗乳腺癌的活性。随后，大量的 研究证明，双硫仑及其代谢产物对多种癌症细胞都具有高度的细胞毒性并能够提高某些 化疗药物的治疗效果。此外，双硫仑的抗肿瘤活性与二价铜离子Cu2+具有协同作用：在 微量Cu2+存在下，其抗肿瘤活性得到指数级提高，有效抑制浓度在nmol水平，远低于目 前临床使用的很多抗癌药物。由于肿瘤组织通常具有"富铜"的特征，这使得双硫仑这类 药物在肿瘤治疗方面的价值令人憧憬。双硫仑抑制肿瘤细胞增殖的主要机制是其能够 与Cu2+形成复合物，从而抑制蛋白酶体的活性并引发细胞的凋亡（Chen D. et al.，Cancer Res.，2006, 66, 10425-10433);双硫仑与Cu2+能够引发细胞内反应活性氧（ROS)的大量表 达，并同时调控抑制核转录因子NF κ B，从而对于增殖期的肿瘤细胞和肿瘤干细胞具有双 重作用（Yip NC，et al.，Br. J. Cancer, 2011，104, 1564-1574)。此外，还有研究发现双硫 仑能够通过阻断P-糖蛋白的作用而逆转多种肿瘤细胞的耐药性（Loo T.W.，et al.，J. Nat. Cancer Inst. ,2000,92,898-902);在抑制肿瘤的迀移方面也具有特殊的作用（Brar S. S.，et al.，Mol. Cancer Ther.，2004, 3, 1049-1060)。由于双硫仑被批准用于口服戒酒药 物使用了几十年，安全性方面已经得到充分验证，这些抗肿瘤方面的出色潜力使其在近年 来备受关注。 将双硫仑应用于抗肿瘤，最直接的想法依然是口服使用。这一尝试从1970s就已 经开始了，直到最近，双硫仑被用作辅助治疗以及与葡萄糖酸铜联用治疗进展期实体瘤的 临床试验（Antabuse，ClinicalTrials. gov Identifier NCT00312819，NCT00742911)仍在 进行中。但是，口服给药后，双硫仑在胃酸中极不稳定，大部分快速降解为二硫化碳（CS2)和 二乙胺（DEA) (Johansson B.，et al.，Acta Psychiatr. Scand Suppl.，1992, 369, 15-26)，吸 收后的双硫仑迅速聚集于肝脏并被血液红细胞中的谷胱甘肽还原酶系统迅速降解（半衰 期3-4min)。因此，即便口服非常大剂量（500mg/kg)的双硫仑，其在血液中仍然很难被检测 到。这一迅速降解对于抑制肝脏部位的乙醛脱氢酶抗酒精滥用并不影响，但是，对于需要经 过血液运输到达肿瘤发生部位的抗癌作用则提出了严峻的挑战。目前已经完成的和正在进 行的使用口服双硫仑方式治疗癌症的临床试验，仍未取得积极的进展。文献中也鲜有口服 双硫仑取得较好体内治疗效果的报道。由此可见，双硫仑在胃肠道、肝首过效应和血液输送 途径中的不稳定性，成为制约临床使用双硫仑进行癌症治疗的瓶颈。 显然，欲将双硫仑成功应用于临床，需要解决的关键技术问题在于如何提供一种 稳定的双硫仑剂型，保证将其输送到肿瘤部位发挥作用。开发静脉注射的剂型成为人们首 选的方式，因为这只需要克服血液系统中的屏障。 双硫仑是一种疏水型小分子，公开号为CN102335140A的中国专利公开了 一种 注射用双硫仑脂质微球制剂，其主要解决了双硫仑用于注射使用时的溶解性问题，但 是对于改善双硫仑在血液中的稳定性和延长血液循环半衰期帮助不大。国际专利WO 2012/076897A1和公开号为CN103221040A的中国专利公开了一种双硫仑的脂质体制剂， 以期延长双硫仑或其衍生物的体内半衰期；应用该方式可以实现双硫仑较高的药物担载 量，但是，其对于双硫仑的稳定程度不够，能够检测到的血液中药物浓度依然较低。除此 之外，还有一些公开文献应用胶束等纳米粒尝试对双硫仑进行担载（Duan X.，et al.，ACS Nano, 2013, 7, 5858-5869 ;Duan Χ·，et al.，Nanotechnology, 2014, 25, 125102)。但是，由 于双硫仑特殊的分子结构，通常的两亲性纳米胶束对其担载效率非常低；由于相容性的问 题，制备出的纳米粒发生漏药的现象也非常严重，实际在改善双硫仑的稳定性方面的作用 很小。因此，虽然双硫仑在体外实验中显示出在肿瘤治疗方面的巨大潜力，但是公开文献中 对于双硫仑的体内实验的成功报道少之又少。原因就在于，到目前为止，国内外还没有一种 有效的稳定担载住双硫仑的方法。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题在于稳定性好，且能够有效担载双硫仑的双硫仑纳米粒。 有鉴于此，本实施例提供了一种聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒，由以下组分制 备得到： 双硫仑或其衍生物 1~20重量份； 聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物20~95重量份； 聚己内酯 5~80重量份。 优选的，所述双硫仑的含量为5~10重量份，所述聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物的 含量为30~60重量份，所述聚己内酯的含量为40~70重量份。 优选的，所述聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物为聚乙交酯、聚丙交酯、聚乙丙交酯和聚 己内酯中一种与聚乙二醇的嵌段共聚物。 优选的，所述聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物中聚乙二醇的数均分子量为2000~ lOOOODa，聚酯的数均分子量为1000~20000Da。 优选的，所述聚己内酯的数均分子量为2000~20000Da。 优选的，所述双硫仑纳米粒是由纳米沉淀法或薄膜乳化法制备得到的。 优选的，所述双硫仑纳米粒的粒径为20~200nm。 优选的，所述双硫仑纳米粒为溶液或干粉。 本实施例还提供了所述的纳米粒在治疗肿瘤上的应用。 本实施例一种药物制剂，包括所述的纳米粒和医学上可接受的辅料。 优选的所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为针剂。 本申请还提供了上述方案所述的药物制剂在治疗肿瘤上的应用。 本申请提供了一种聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒，其由以下组份制备得到： 1~20重量份的双硫仑或其衍生物，20~95重量份的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物，5~80 重量份的聚己内酯。本申请提供的双硫仑纳米粒中疏水组分聚己内酯自组装双硫仑，将双 硫仑或其衍生物包覆在聚己内酯里面，而聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物中的聚酯嵌段也组装 在聚己内酯内部，其亲水的聚乙二醇嵌段在聚己内酯的最外面，因此本申请提本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒，由以下组分制备得到：双硫仑或其衍生物             1～20重量份；聚乙二醇‑聚酯嵌段共聚物      20～95重量份；聚己内酯                     5～80重量份。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：汤朝晖，宋万通，于海洋，张瑜，陈学思，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：吉林;22