【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学，尤其涉及一种骨架中含哌嗪结构的色瑞替尼衍生物、药物组合物及应用。
技术介绍
1、癌症带给人类的挑战是长期且持续的，肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80％，约75％的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。
2、非小细胞肺癌往往存在一些靶点的突变，如egfr突变、alk突变、met突变、ret突变等。随着生物化学、药学的发展，已有多种靶向治疗非小细胞肺癌突变的特效药被研发，如靶向egfr突变的吉非替尼和厄洛替尼，靶向alk突变的克唑替尼和色瑞替尼，靶向met突变的卡马替尼和特泊替尼，靶向ret突变的塞普替尼和普拉替尼等，且都已经在临床上得到了良好的应用。
3、色瑞替尼虽然作为一种靶向alk突变的非小细胞肺癌的抑制剂得到应用，但它具有靶向多种激酶的能力。据报道，色瑞替尼可以靶向alk、igf-1r、insr、flt3、fger2等多个靶点。此外，这些小分子药物也都面临着耐药性的问题。药物出现耐药性的原因主要有激酶结构域突变、基因突变、基因扩增等。目前，解决耐药性的一个有效方法是将药物分子经过改造，设计成一个蛋白水解嵌合体(proteolysis-targeting chimeras，protac)分子，通过形成靶蛋白(poi)-protac–e3连接酶这样的三元复合物，通过泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-pr
4、文献已报道的基于色瑞替尼的蛋白水解嵌合体大多是以烷基链或聚乙二醇链作为连接色瑞替尼和e3连接酶配体的连接子(linker)，该类蛋白水解嵌合体具有与靶蛋白结合构象随机性较大，结合不稳定，结合效率较低、从而导致药效下降，以及降解效率较低等诸多缺陷。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种骨架中含哌嗪结构的色瑞替尼衍生物、药物组合物及应用，提高了药物的降解效率。
2、为实现上述目的，本专利技术提供了一种骨架中含哌嗪结构的色瑞替尼衍生物，具有式ⅰ所示结构或其盐：
3、
4、其中，m为0～10的任意整数；优选为0～5的任意整数；更优选为1、2或3。
5、n为0～10的任意整数；优选为0～5的任意整数；更优选为1、2或3。
6、在本专利技术的一些具体实施例中，所述骨架中含哌嗪结构的色瑞替尼衍生物具有以下任一结构：
7、p2q2c结构:
8、
9、p2q3c结构：
10、
11、p2q4c结构：
12、
13、p3q2c结构：
14、
15、p4q2c结构：
16、
17、本专利技术用于对比的文献已报道药物b3结构如下：
18、
19、与已报道的基于色瑞替尼的protac药物b3相比，本专利技术公开的化合物在连接子部分引入了哌嗪环作为刚性结构，极大地改善了由纯柔性链引起的错误扭曲、折叠、翻转等构象缺陷引起的与靶蛋白的结合不稳定、易脱靶、降解效率低等问题，在对h3122细胞的细胞毒性方面体现出了相对于b3约3倍的药效提升，在对mcf-7细胞的细胞毒性方面体现出了相对于b3轻微的药效提升，且在用药浓度范围内没有表现出明显的对正常细胞lo2的细胞毒性，在用药浓度100倍浓度下才表现出对正常细胞较弱的毒性，且在用药浓度范围内的任一浓度，p2q2c对于正常细胞lo2的毒性相较于b3均有明显降低。作为一个protac分子，在ic50值作为用药浓度下，24h即可明显降解h3122细胞中的alk蛋白，具有良好的靶向降解alk蛋白的能力。
20、上述骨架中含哌嗪结构的色瑞替尼衍生物的制备反应方程式如下：
21、
22、基于上述路线，本专利技术提供了上述骨架中含哌嗪结构的色瑞替尼衍生物的制备方法，包括以下步骤：
23、步骤一：将化合物a、b在碱性条件下进行亲核取代反应，得到化合物boc-px；反应方程式如下：
24、
25、具体的：将化合物a、b用有机溶剂充分溶解，在碱性条件下进行亲核取代反应。
26、上述有机溶剂优选为二氯甲烷，丙酮，四氢呋喃，甲醇，乙腈，n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种；更优选为n,n-二甲基甲酰胺。
27、上述碱性条件优选通过碱性化合物提供，上述碱性化合物可以为有机碱或无机碱，上述有机碱优选为三乙胺；上述无机碱优选为碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钠，碳酸钾中的一种或多种，更优选为碳酸钾。
28、上述化合物a、b的摩尔比优选为1：(0.5～5)，更优选为1：(0.8～2)。
29、上述化合物a、碱性化合物的摩尔比优选为1：(1～5)，更优选为1：(1.5～4)。
30、上述亲核取代反应的温度优选为0～40℃，更优选为15～35℃。
31、上述亲核取代反应的时间优选为8～24h，更优选为10～20h。
32、步骤二：将化合物boc-px在碱性条件下加热水解，得到化合物boc-pxa；反应方程式如下：
33、
34、上述加热水解的溶剂优选为丙酮，四氢呋喃，甲醇，四氢呋喃与水的混合溶剂，n,n-二甲基甲酰胺，更优选为四氢呋喃与水的混合溶剂，所述四氢呋喃和水的体积比优选为1：(0.1～0.6)。
35、上述碱性条件优选通过碱性化合物提供，上述碱性化合物可以为有机碱或无机碱，上述有机碱优选为三乙胺；上述无机碱优选为碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钠，一水合氢氧化锂，碳酸钾中的一种或多种，更优选为一水合氢氧化锂。
36、上述化合物boc-px和碱性化合物的摩尔比优选为1：(1～5)，更优选为1：(1～3)。
37、上述加热水解的温度优选为20～100℃，更优选为40～90℃。
38、上述加热水解的时间优选为2～24h，更优选为4～12h。
39、步骤三：将化合物boc-pxa和色瑞替尼在酸胺缩合剂和碱性化合物的作用下进行酸胺缩合反应，得到化合物boc-pxacr；反应方程式如下：
40、
41、上述酸胺缩合反应的反应溶剂优选为丙酮，四氢呋喃，甲醇，二氯甲烷，n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选为二氯甲烷。
42、上述碱性条件优选通过碱性化合物提供，上述碱性化合物可以为有机碱或无机碱，上述有机碱优选为三乙胺或二异丙基乙胺；上述无机碱优选为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾中的一种或多种，更优选为三乙胺。
43、上述酸胺缩合剂优选为edci/hobt，dcc，hatu，hbtu，更优选为edci/hobt，hatu本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种骨架中含哌嗪结构的色瑞替尼衍生物，具有式Ⅰ所示结构或其盐：
2.根据权利要求1所述的骨架中含哌嗪结构的色瑞替尼衍生物，其特征在于，所述m为0～5的任意整数；
3.根据权利要求1所述的骨架中含哌嗪结构的色瑞替尼衍生物，其特征在于，所述m为1、2或3；
4.根据权利要求1所述的骨架中含哌嗪结构的色瑞替尼衍生物，其特征在于,具有以下任一结构:
5.权利要求1～4任一项所述的骨架中含哌嗪结构的色瑞替尼衍生物的制备方法，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述化合物PxACr的制备方法包括以下步骤：
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述化合物PomxBrr的制备方法包括以下步骤：
8.一种药物组合物，包括权利要求1～4任一项所述的骨架中含哌嗪结构的色瑞替尼衍生物和药学上可接受的辅剂。
9.权利要求1～4任一项所述的骨架中含哌嗪结构的色瑞替尼衍生物或权利要求8所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特
...【技术特征摘要】
1.一种骨架中含哌嗪结构的色瑞替尼衍生物，具有式ⅰ所示结构或其盐：
2.根据权利要求1所述的骨架中含哌嗪结构的色瑞替尼衍生物，其特征在于，所述m为0～5的任意整数；
3.根据权利要求1所述的骨架中含哌嗪结构的色瑞替尼衍生物，其特征在于，所述m为1、2或3；
4.根据权利要求1所述的骨架中含哌嗪结构的色瑞替尼衍生物，其特征在于,具有以下任一结构:
5.权利要求1～4任一项所述的骨架中含哌嗪结构的色瑞替尼衍生物的制备方法，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：康传清，徐宏韬，李春杰，张凤，李成彬，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：
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