一种左西孟旦注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，特别涉及一种左西孟旦注射液及其制备方法。本发明专利技术针对现有左西孟旦注射液在贮存和使用过程中容易因pH波动，产生物理析出和化学降解的现象，现采用如下配方：包括左西孟旦活性成分、增溶剂、pH缓冲对以及非水溶剂，其中pH缓冲对采用枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对或醋酸-醋酸盐缓冲对，用以维持注射液pH稳定。该注射液的制备过程主要包括：溶解、过滤、灌装、轧盖、灭菌和灯检等步骤；其中灭菌采用121℃热压灭菌，比采用过滤除菌工艺制得的产品无菌保证水平更高、更安全。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制剂
，具体涉及。
技术介绍
左西孟旦化学名为：（R) - -亚肼基]-丙二腈，难溶于水，在水和PH8.0的磷酸盐缓冲液中的溶解度分 别为0. 04mg/mL和0. 9mg/mL。左西孟旦在水溶液中容易形成沉淀，而且在水溶液中容易发 生降解，静脉注射时会有很高的安全风险。左西孟旦溶液的物理稳定性随着pH值降低而提 高；化学稳定性随着pH的改变而发生变化，实验表明在pH3. 0~4. 0时，化学稳定性最高。 左西孟旦化学结构式如下： 左西孟旦是由芬兰Orion公司研究开发，并于2000年在瑞典首次以商品名 "Simdax"上市，作为一种钙增敏剂，是一种新型的心力衰竭治疗药物，临床主要用于充血性 心衰的治疗。上市制剂为左西孟旦无水乙醇注射液，规格有5ml:12. 5mg和10ml:25mg。本 品在给药前需稀释。本品仅用于静脉输注，可通过外周或中央静脉输注给药，使用前将5ml 左西孟旦注射液与500ml5%葡萄糖注射液混合。 芬兰Orion公司的欧洲专利EP1210085B1，公开了一种左西孟旦的无水乙醇溶 液。虽然芬兰Orion公司的专利中加入无水枸橡酸作为pH调节剂，调节药液pH3. 0~4. 2， 使药液的化学稳定性处在最稳定的状态。但是此药在临床使用前不能直接输注到体内，而 应采用5%葡萄糖注射液或0. 9%氯化钠注射液稀释后才能注射，但是经过稀释后的左西 孟旦注射液pH会发生较大变化，临床滴注时间最长达到24小时，无疑左西孟旦有可能在使 用过程中发生物理析出和化学降解。 在左西孟旦的制备过程中，根据左西孟旦的理化性质以及无水乙醇溶剂的性质， 无水乙醇可能与滤器、直接接触的包材（注射剂瓶和胶塞）发生相互作用，这无疑会引入新 的质量风险。另外，专利CN101411708A、专利CN1839842A和专利CN1470238A公开的左 西孟旦注射液处方完全以无水乙醇作为溶剂，因无水乙醇在高压灭菌条件下有爆炸风险， 只能采取过滤除菌的方式除菌，无菌保证水平低，临床应用可能有安全风险。 总之，左西孟旦注射液在贮存和使用过程中会出现pH波动而影响药品的物理和 化学稳定性的问题；以及在左西孟旦注射液的制备过程中，由于无水乙醇可能与滤器、直 接接触注射剂瓶和胶塞发生相互作用影响药效，并且在高压灭菌条件下有爆炸风险的等问 题，必须提供一种使左西孟旦物理化学性质更加稳定、使用更加安全的注射液配方和制备 方法。
技术实现思路
本专利技术为解决上述问题提供了一种可供静脉注射的左西孟旦注射液以及制备方 法，以下为本专利技术的技术方案： 一种左西孟旦注射液，包括左西孟旦活性成分、增溶剂、pH缓冲对以及非水溶剂。 每支注射液中各成分的质量体积比为： 左西孟旦每剂含0. 1 %~1 %w/v; 增溶剂单支每剂含0? 5%~2%w/v; pH缓冲对单支每剂含0? 03 %~0? 6 %w/v; 每剂加非水溶剂至5ml。 其中，所述增溶剂选自聚维酮K12PF、聚维酮K17PF、羟丙基-0-环糊精、聚山梨 酯、泊洛沙姆F68中的一种或几种。增溶剂主要增加溶液物理稳定性，减少左西孟旦物理析 出。 所述pH缓冲对选自枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对、醋酸-醋酸盐缓冲液，优选为无水 枸橼酸或枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对，所述枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对中枸橼酸和枸橼酸钠的 摩尔比为1. 9~13. 2:1 ;醋酸-醋酸钠缓冲对中醋酸和醋酸钠的摩尔比是4. 6~37:1 ;所 述的缓冲对调节注射液的pH范围为3. 0~4. 0,其中枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对在pH3. 0~ 4. 0范围内有较好的缓冲能力，且与机体相容性好。 所述非水溶剂选自无水乙醇与聚乙二醇400、丙二醇、甘油中的一种或几种的组 合，其中无水乙醇与其他非水溶剂的组合重量比例为〇. 2~4:1 ;本专利技术通过控制无水乙醇 在混合溶剂中的比例，不但可以保证左西孟旦完全溶解，还可以降低本品在热压灭菌过程 中的爆炸风险。 优选的单支配方组成如下： 左茜:孟旦 0:,25% w/v； 聚维酮 K12 1.0% w/v； 枸橡酸-枸橼酸钠缓冲对 0.2% w/v； :无.水乙:醇-甘油1:1w/w. 加:至:5mL 更优选的单支配方组成如下： 左西孟旦 0.25% w/v 泊洛沙姆F68 1.0% w/v； 枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对 0.2% w/v: 无水乙醇-丙二醇1:2, w/w加至5ml。 以上左西孟旦注射液的制备方法包括以下步骤： (1)将处方量的左西孟旦分散在适量非水溶剂中； (2)量取配制量70%~80%的非水溶剂置于配置罐中，持续充入氮气，依次加入 增溶剂、pH缓冲对搅拌溶解，最后缓慢加入步骤（1)中的左西孟旦搅拌溶解； (3)加入0? 03% (w/v)药用炭搅拌吸附15min~20min后，过滤脱炭，再用非水溶 剂定容至全量，经过滤器循环回流搅拌15min; (4)将药液灌装至无菌西林瓶中，充氮后迅速加覆膜胶塞、乳盖，最后置于水浴灭 菌柜湿热灭菌。上述制备过程（2)、（3)、（4)中持续充氮气驱氧；本品制备过程全程避光。 其中步骤（3)中所述过滤器为孔径0.22ym的聚四氟乙烯过滤器或聚偏氟乙烯过 滤器，优选为聚四氟乙烯过滤器。 其中步骤⑷中的覆膜胶塞为注射液用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯共聚物卤化丁基 胶塞、注射液用覆聚乙烯四氟乙烯卤化丁基胶塞、注射液用覆聚酯膜溴化丁基胶塞中的一 种；优选为注射液用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯共聚物氯化丁基胶塞或注射液用覆聚乙烯四 氟乙烯氯化丁基胶塞。 上述步骤（4)中灭菌条件为121°C，灭菌时间8~15min，优选12~15min。 本专利技术较其他技术方案相比，有益效果在于： (1)处方中选择枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对或醋酸-醋酸盐缓冲对作为pH调节剂， 不仅可以调节PH3. 0~4. 0,将药液pH维持在较窄的稳定范围内，还可以最大程度的减少药 液在临床使用前稀释造成的pH的波动，这样就可以避免药液的物理和化学稳定性因药液 的pH改变而降低，提高了药液的稳定性； (2)制备过程中左西孟旦加入前，应先分散在适量非水组合溶剂中，可以避免左西 孟旦原料粉末飞散，粘在配液罐壁和搅拌桨上部，难以完全溶解，从而缩短溶解时间；通过 加入增溶剂克服左西孟旦水溶液容易析出结晶，物理稳定性差的缺点； (3)本专利技术在制备过程和灌封前充氮，可以将药物和氧接触的机会降到最低，此外 从称量到配制过程避光，从而提高本品贮存稳定性； (4)所用除菌过滤器为0. 22ym的聚四氟乙烯过滤器或聚偏氟乙烯过滤器，不但 可以较好的实现过滤，而且与药液相容性良好； (5)所用胶塞为注射液用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯共聚物卤化丁基胶塞（氯化） 或注射液用覆聚乙烯四氟乙烯卤化丁基胶塞（氯化）等覆膜胶塞，能够与无水乙醇药液具 有较好的相容性，并且能够长时间贮存； (6)本专利技术处方采用无水乙醇与其他非水溶剂的组合作为溶剂，控制非水溶剂 中无水乙醇的比例，降低了生产过程中高压灭菌可能导致的爆炸风险，采用121°C、12~ 15min条件下湿热灭菌，比过滤除菌工艺的无菌保证水平更高，提高了药品的安全性。【具体实施方式】 下面结合实施例和对比例对本专利技术进行详细的描述。以下实施例均是对本专利技术的 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种左西孟旦注射液，其特征在于，包括左西孟旦活性成分、增溶剂、pH缓冲对以及非水溶剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张颖，赫红，柳新，
申请(专利权)人：济南康和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37