SHIP1调节剂和与其相关的方法技术

本文描述了通式(I)的化合物或其药物可接受的盐：其中n、R1、R4a、R4b、R5、R7和R8在本文定义。公开的化合物具有作为SHIP1调节剂的活性，因此可用于治疗得益于SHIP1调节的多种疾病、病症或疾病状态中的任一种。还公开了包含通式(I)的化合物结合药物可接受的载体或稀释剂的组合物以及通过给予需要其的动物这类化合物的SHIP1调节的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SHIP1调节剂和与其相关的方法优先权申请本申请要求2013年1月9日提交的第61/750,695号美国临时专利申请的优先权权益，其相关公开内容以它的整体通过引用并入本文。专利
本专利技术一般地涉及SHIP1调节剂并且涉及与其相关的组合物和方法。专利技术背景反应于细胞外信号，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)被激活并使质膜内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PI-4,5-P2)磷酸化以产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)。然后，PIP3通过与调节细胞激活、功能、增殖和/或存活的诸如蛋白激酶B(PKB，还称为Akt)的包含普列克底物蛋白同源(PH)结构域的蛋白质相互作用引发下游信号通路的级联，其取决于细胞类型和刺激物(Deane等人，AnnuRevImmunol22,563-598,2004)。PIP3的细胞水平通常通过PI3K、5’肌醇磷酸激酶SHIP1(包含SH2结构域的肌醇磷酸激酶)、SHIP2并且通过3’肌醇磷酸激酶PTEN紧密调节。SHIP1和SHIP2将PIP3去磷酸化为磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸(PI-3,4-P2)，而PTEN将PIP3去磷酸化为PI-4,5-P2(Sly等人，ExpHematol31,1170-1181,2003；Vivanco等人，NatRevCancer2,489-501、2002)。在这三种之中，SHIP1是独特的，因为它的表达主要受免疫和造血细胞限制(Sly等人，ExpHematol31,1170-1181,2003；Damen等人，ProcNatlAcadSciUSA93,1689-1693,1996)。SHIP1在免疫细胞体内平衡中的作用通过在SHIP1-/-小鼠中观察到的骨髓增生综合症以及SHIP1-/-小鼠和细胞对免疫刺激的超敏反应二者表现(Helgason等人，GenesDev12,1610-1620,1998；Sly等人，Immunity21,227-239,2004)。已经证实SHIP1介导来自抑制FcγRIIB受体的信号(Coggeshall等人，MolImmunol39,521-529,2002)，并且在终止来自激活免疫/造血细胞受体系统的信号转导中是重要的(Kalesnikoff等人，RevPhysiolBiochemPharmacol149,87-103,2003)。削弱的SHIP1活性或表达在人炎性疾病(Vonakis等人，JAllergyClinImmunol108,822-831,2001)和造血恶性肿瘤(Liang等人，Proteomics6,4554-4564,2006；Fukuda等人，ProcNatlAcadSciUSA102,15213-15218,2005；Luo等人，ZhongguoShiYanXueYeXueZaZhi12,420-426,2004；Vanderwinden等人，CellSignal18,661-669,2006；Ong,C.J.等人，Blood(2007),Vol.110,No.6,pp.1942-1949)中观察到。由于PI3K通路的异常调节的激活有助于炎性/免疫病症和癌症，巨大努力已经投入到PI3K自身以及下游蛋白激酶的抑制剂的开发(Workman等人，NatBiotechnol24,794-796,2006；Simon、Cell125,647-649,2006；Hennessy等人，NatRevDrugDiscov4,988-1004,2005；Knight等人，Cell125,733-747,2006；Ong、C.J.等人，Blood(2007),Vol.110,No.6,pp.1942-1949)。已经很好地建立了激酶抑制剂的发现和生物功效的先例，并且最近已经开发许多有前景的新PI3K同工型-特异性抑制剂并且用于具有最小毒性的炎性疾病(Camps等人，NatMed11,936-943,2005；Barber等人，NatMed11,933-935,2005)和胶质瘤(Fan等人，CancerCell9,341-349,2006)的小鼠模型。然而，由于磷酸酶和激酶在调节生物过程之间的动态相互作用，肌醇磷酸酶激活剂代表降低细胞PIP3水平的补充、替代方法。在降解PIP3的磷酸肌醇磷酸酶之中，SHIP1是开发用于治疗免疫和造血病症的治疗剂的特别理想的靶标，因为它的造血限制表达(HazenAL等人，113,2924-33,2009；RohrschneiderLR,FullerJF,WolfI,LiuY,LucasDM.Structure,function,andbiologyofSHIPproteins(SHIP蛋白质的结构、功能和生物学).GenesDev.14：505-20,2000)会限制特异性SHIP1激动剂对靶标细胞的作用。迄今，发现许多小分子SHIP1调节剂，包括诸如pelorol的倍半萜烯化合物。Pelorol是从区域海绵(Dactylospongiaelegans)中分离的天然产物(Kwak等人，JNatProd63,1153-1156,2000；Goclik等人，JNatProd63,1150-1152,2000)。其他报道的SHIP1调节剂包括在第WO2003/033517号、第WO2004/035601号、第WO2004/092100号(或US7,601,874)、第WO2007/147251号、第WO2007/147252号和第WO2011/069118号PCT公开的专利申请中阐述的化合物。尽管在该领域已经取得显著进步，但仍亟需有效的小分子SHIP1调节剂。还亟需包含这类化合物的药物组合物以及与其治疗得益于SHIP1调节的病症或疾病状态的用途有关的方法。本专利技术满足这些需要并且提供其他相关优点。专利技术概述本专利技术一般地涉及是SHIP1调节剂的化合物和包含所述化合物的药物组合物以及使用本专利技术的化合物和药物组合物用于治疗得益于SHIP1调节的疾病、病症或疾病状态的方法。如本文使用的，SHIP1调节剂可充当SHIP1的激动剂或拮抗剂。因此，在一个方面中，本专利技术涉及通式(I)的化合物：其中：选自：n为1、2、3、4、5或6；R1为-R9a-C(R10)2-R9b-、-R9a-C(O)-R9b-、-R9a-S(O)t-R9b-(其中t为0、1或2)、-R9a-O-R9b-、-R9a-C(O)N(R11a)-R9b-、-R9a-N(R11a)C(O)-R9b-或-R9a-N(R11a)-R9b；R2和R3各自独立地选自氢、烷基或-R9-OR11，条件是当R6为氢时，R2和R3中的至少一个为-R9-OR11；R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、-R9-OR11或-C(O)OR11，或R4a选自氢、烷基、-R9-OR11或-C(O)OR11且R4b为与1号碳连接的键或与3号碳连接的键；或R4a和R4b一起形成＝C(R13)2；R5独立地选自氢、氧代、氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R9-OR11、-R9-C(O)R11、-R9-C(本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物或其立体异构体或其药物可接受的盐：其中：选自：n为1、2、3、4、5或6；R1为‑R9a‑C(R10)2‑R9b‑、‑R9a‑C(O)‑R9b‑、‑R9a‑S(O)t‑R9b‑(其中t为0、1或2)、‑R9a‑O‑R9b‑、‑R9a‑C(O)N(R11a)‑R9b‑、‑R9a‑N(R11a)C(O)‑R9b‑或‑R9a‑N(R11a)‑R9b‑；R2和R3各自独立地选自氢、烷基或‑R9‑OR11，条件是当R6为氢时，R2和R3中的至少一个为‑R9‑OR11；R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、‑R9‑OR11或‑C(O)OR11，或者R4a选自氢、烷基、‑R9‑OR11或‑C(O)OR11且R4b是与1号碳连接的键或与3号碳连接的键；或者R4a和R4b一起形成＝C(R13)2；R5独立地选自氢、氧代、氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、‑R9‑OR11、‑R9‑C(O)R11、‑R9‑C(O)OR11、‑R9‑N(R11)R12、‑R9‑C(O)N(R11)R12、‑R9‑N(R11)C(O)R12、‑R9‑N(R11)‑R14‑N(R11)R12、‑R9‑N(R11)C(O)‑R9‑N(R11)R12、‑R9‑N(R11)C(O)N(R11)‑OR12、‑R9‑N(R11)C(＝NR11)N(R11)R12、‑R9‑N(R11)S(O)pR11(其中p为1或2)、‑R9‑N(R11)C(S)N(R11)R12或‑R9‑N(R11)C(O)‑R9‑N(R11)S(O)pR12(其中p为1或2)；各个R6和R8独立地选自氢、烷基、卤素或卤代烷基；R7为氢、烷基、卤素或卤代烷基；各个R9、R9a和R9b独立地为键或直链亚烷基链或支链亚烷基链；各个R10独立地为氢、烷基、‑OR11、‑C(O)OR11、‑C(O)N(R11)R12、‑N(R11)R12或‑N(R11)C(O)R11；各个R11、R11a和R12独立地为氢、烷基、烯基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；各个R13为氢、烷基或卤代烷基；且R14为直链亚烷基链或支链亚烷基链；条件是通式(I)的化合物不包括下列化合物：(1S,2S,4aS,8aR)‑十氢‑1‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙基]‑5,5,8a‑三甲基‑2‑萘甲酸；(1S,2S,4aS,8aR)‑十氢‑1‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙基]‑5,5,8a‑三甲基‑2‑萘甲醇；α‑(3,5‑二甲氧基苯基)十氢‑2‑羟基‑2,5,5,8a‑四甲基‑1‑萘甲醇；(4aS,8aS)‑3,4,4a,5,6,7,8,8a‑八氢‑α‑(3‑甲氧基‑5‑甲基苯基)‑2,5,5,8a‑四甲基‑1‑萘甲醇；(1S,2R,4aS,8aS)‑十氢‑2‑羟基‑α‑(3‑甲氧基‑5‑甲基苯基)‑2,5,5,8a‑四甲基‑1‑萘甲醇；(1R,2R,4aS,8aS)‑十氢‑1‑[(3‑甲氧基‑5‑甲基苯基)甲基]‑2,5,5,8a‑四甲基‑2‑萘酚；(4aS,5S,8aS)‑十氢‑5‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙基]‑1,1,4a‑三甲基‑6‑亚甲基‑萘；2‑[(1S,4aS,8aS)‑十氢‑5,5,8a‑三甲基‑2‑亚甲基‑1‑萘基]‑1‑(3‑甲氧基苯基)‑乙酮；(1S,2R,4aS,8aS)‑1‑(3‑甲氧基‑5‑甲基苯氧基甲基)‑2,5,5,8a‑四甲基‑十氢萘‑2‑醇；(1S,2R,4aS,8aS)‑1‑(3,5‑二甲氧基苯氧基甲基)‑2,5,5,8a‑四甲基‑十氢萘‑2‑醇；(1S,2R,4aS,8aS)‑1‑[3,5‑双(丙烷‑2‑基氧基)苯氧基甲基]‑2,5,5,8a‑四甲基‑十氢萘‑2‑醇；(1R,2R,8aS)‑1‑((3,5‑二甲氧基苯基磺酰基)甲基)‑2,5,5,8a‑四甲基十氢萘‑2‑醇；(1R,2R,4aS,8aS)‑1‑{[(3‑甲氧基‑5‑甲基苯基)氢硫基]甲基}‑2,5,5,8a‑四甲基‑十氢萘‑2‑醇；(1R,2R,4aS,8aS)‑1‑{[(3‑甲氧基苯基)氢硫基]甲基}‑2,5,5,8a‑四甲基‑十氢萘‑2‑醇；和(1R,2R,4aS,8aS)‑1‑{[(3,5‑二甲氧基苯基)氢硫基]甲基}‑2,5,5,8a‑四甲基‑十氢萘‑2‑醇。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.01.09 US 61/750,6951.通式(I)的化合物或其立体异构体或其药物可接受的盐：其中：选自：n为1；R1为-R9a-C(R10)2-R9b-、-R9a-C(O)-R9b-、-R9a-S(O)t-R9b-、-R9a-O-R9b-、-R9a-C(O)N(R11a)-R9b-、-R9a-N(R11a)C(O)-R9b-或-R9a-N(R11a)-R9b-，其中t为0或2；条件是，当A为时，R1不是-R9a-C(R10)2-R9b-；R2和R3各自独立地选自氢、C1-C6烷基或-R9-OR11，条件是当R6为氢时，R2和R3中的至少一个为-R9-OR11；R4a和R4b各自独立地选自氢、C1-C6烷基或-R9-OR11，或者R4a选自C1-C6烷基且R4b是与1号碳连接的键或与3号碳连接的键；R5独立地选自氢、氧代、氰基、卤素、任选由C1-C6烷基取代的哌嗪基C1-C6烷基、咪唑基C1-C6烷基、三唑基C1-C6烷基、-R9-OR11、-R9-C(O)R11、-R9-C(O)OR11、-R9-N(R11)R12、-R9-C(O)N(R11)R12、-R9-N(R11)C(O)R12、-R9-N(R11)-R14-N(R11)R12、-R9-N(R11)C(O)-R9-N(R11)R12、-R9-N(R11)C(O)N(R11)-OR12、-R9-N(R11)C(＝NR11)N(R11)R12、-R9-N(R11)S(O)pR11、-R9-N(R11)C(S)N(R11)R12或-R9-N(R11)C(O)-R9-N(R11)S(O)pR12，其中p为2；各个R6为氢、卤素或C1-C6卤代烷基；R8为氢；R7为氢；各个R9、R9a和R9b独立地为键或直链亚甲基或亚乙基链；各个R10独立地为氢；各个R11为氢、C1-C6烷基、苄基或吡啶基；各个R11a为氢或C1-C6烷基；各个R12为氢、C1-C6烷基、任选由C1-C6烷基或-C(O)OH取代的苯基、萘基、任选由-O-C1-C6烷基取代的苄基、任选由-NH2取代的吡啶基、吡嗪基、哌啶基、任选由C1-C6烷基取代的哌嗪基、吡咯基C1-C6烷基、吡啶基C1-C6烷基或咪唑基C1-C6烷基；且R14为直链亚甲基、亚乙基或亚丙基链；条件是通式(I)的化合物不包括下列化合物：(1S,2R,4aS,8aS)-1-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基甲基)-2,5,5,8a-四甲基-十氢萘-2-醇；(1S,2R,4aS,8aS)-1-(3,5-二甲氧基苯氧基甲基)-2,5,5,8a-四甲基-十氢萘-2-醇；(1S,2R,4aS,8aS)-1-[3,5-双(丙烷-2-基氧基)苯氧基甲基]-2,5,5,8a-四甲基-十氢萘-2-醇；(1R,2R,8aS)-1-((3,5-二甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2,5,5,8a-四甲基十氢萘-2-醇；(1R,2R,4aS,8aS)-1-{[(3-甲氧基-5-甲基苯基)氢硫基]甲基}-2,5,5,8a-四甲基-十氢萘-2-醇；(1R,2R,4aS,8aS)-1-{[(3-甲氧基苯基)氢硫基]甲基}-2,5,5,8a-四甲基-十氢萘-2-醇；和(1R,2R,4aS,8aS)-1-{[(3,5-二甲氧基苯基)氢硫基]甲基}-2,5,5,8a-四甲基-十氢萘-2-醇。2.如权利要求1所述的化合物，其具有通式(Ia)：其中n、R1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R6、R7和R8如在上述权利要求1中定义的；或其立体异构体或其药物可接受的盐。3.如权利要求2所述的化合物，其中R1为-R9a-C(O)-R9b-，即通式(Ia1)的化合物：其中R9a和R9b如在上述权利要求1中定义的；或其立体异构体或其药物可接受的盐。4.如权利要求2所述的化合物，其中R1为-R9-S(O)t-R9-，即通式(Ia3)的化合物：其中t、R9a和R9b如在上述权利要求1中定义的；或其立体异构体或其药物可接受的盐。5.如权利要求2所述的化合物，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：洛艾德·F·麦肯齐，托马斯·B·马克路瑞，柯蒂斯·哈维格，大卫·博古奇，杰夫·R·雷蒙德，杰里米·D·佩蒂格鲁，弗拉迪米尔·赫列勃尼克夫，单儒东，
申请(专利权)人：阿奎诺克斯药物加拿大公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA