用于治疗痴呆的取代的苯扎托品类似物制造技术

用于治疗选自阿尔茨海默病、轻度认知障碍、与年龄相关的痴呆和额颞痴呆的疾病的方法，包括给需要该治疗的患者施用安全和有效量的具有式(I)的化合物，其中R选自氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、肉桂基和酰基；并且R1和R2独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、氨基和硝基；条件是如果R是甲基，则R1和R2不同时是氢；而且该化合物包括其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于治疗痴呆的取代的苯扎托品类似物 相关申请的交叉引用 本专利技术特此要求2013年11月30日提交的序列号61/731634的相同专利技术名称的 临时专利申请的权益，其公开的内容作为整体通过引用并入本文。
技术介绍
脑由通过化学信使相互通讯的神经元的巨大网络组成。每个神经元产生神经化学 物质或神经递质，其在神经元细胞膜上称为受体的位点上起作用。称作单胺神经递质的一 组神经递质包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素。单胺神经递质被释放进入神经元之间的 突触间隙中以刺激突触后受体的活性。单胺神经递质的去除（或失活）主要通过进入突出 前末梢的再摄取机制发生。通过抑制再摄取，发生单胺递质生理活性的增强。 已经显示一种单胺神经递质（脑的多巴胺神经系统）影响多种生理功能，并且已 经显示通过抑制多巴胺转运体活性来抑制再摄取的化合物（多巴胺转运抑制剂）在哺乳动 物（包括人）中具有治疗各种与该神经系统相关的多种病症（例如饮食失调、抑郁症、可卡 因成瘾和注意力缺陷多动症）的能力。 然而，使用多巴胺转运抑制剂治疗该疾病常常伴随着大量的不期望的副作用。例 如，苯扎托品（COGENTIN)是一种高亲和力多巴胺转运（DAT)抑制剂，其提高了脑中的多巴 胺活性。该物质已经在临床上连续使用超过四十年。苯扎托品对多巴胺转运体的抑制是它 用于治疗特发性帕金森病（一种FDA批准的临床适应症）的临床有效性的原因。不幸的是， 苯扎托品的临床应用受到它的抗胆碱能性质的极大限制，该抗胆碱能性质源自苯扎托品对 Ml胆碱能受体的高亲和力结合。如Physician'sDeskReference中表明的那样，苯扎托品 的抗胆碱能副作用包括心动过速、便秘、呕吐、精神错乱、定向障碍、记忆缺陷和幻觉。 本文描述的化合物是提供苯扎托品治疗益处的苯扎托品类似物；然而，它们由于 有限的Ml胆碱能结合而显示出减少的副作用，包括减少的抗胆碱能副作用；因而表现出临 床上提高的安全性特征。 Newman等的美国专利号5792775(1998年8月11日授权）描述了本文所述的 4'，4"_取代的3a-(二苯基甲氧基）托品烷类似物的家族并且教导了它们用于治疗可卡 因成瘾和用于诊断和/或监测（但非治疗）神经退行性疾病（诸如帕金森疾病）的用途。
技术实现思路
用于治疗选自阿尔茨海默病、轻度的认知障碍、与年龄相关的痴呆和额颞痴呆的 疾病的方法，包括向需要该治疗的患者施用安全和有效量的下式化合物： 其中R选自氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、肉桂基和酰基；并且R1和R2 独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、氨基和硝基；条件是如果R是甲基，则R1和 R2不同时是氢；而且该化合物包括其药学上可接受的盐。 附图简要说明 被并入并且构成本说明书一部分的附图阐明了本专利技术的实施方式，并且与上面给 出的
技术实现思路
和下面给出的【具体实施方式】一起用于解释本公开的原理。 图1是相对于对照用ro2005处理的3xTg-AD小鼠的记忆力改善的图表。【具体实施方式】 本文的化合物以及这些化合物的药学上可接受的盐描述于Newman等的美国专利 号5792775(1998年8月11日授权）中，其整体通过引用并入本文。制备这些化合物的方法 也描述于Newman等的专利中。这些引用的4'，4"_取代的3a-(二苯基甲氧基）托品烷类似 物表现出对多巴胺转运体具有高亲和力并且抑制多巴胺的摄取，而同时还表现出相对有限 的Ml胆碱能结合。用于治疗疾病的一种化合物是N-烯丙基-4'，4"_二氟-3a-二苯基-甲 氧基托品烷（PD2005)。用于治疗疾病的另一种化合物是N- 丁基-4'，4〃-二氟-3a-二苯 基-甲氧基托品烷（PD2007)。 治疗阿尔茨海默病、轻度认知障碍、与年龄相关的痴呆和额颞痴呆的方法使用具 有下式的化合物： 其中R是官能团，包括但不限于氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、肉桂基 和酰基。R1和R2独立地选择并且是包括但不限于氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、氨基 和硝基的官能团；在这些化合物中，当R是甲基时，R1和R2不能同时是氢。该化合物还包括 其药学上可接受的盐。 本文使用的术语"独立地选择"表示R1和R2基团可以相同或不同（例如，R1和R2 可以都是甲氧基，或R1可以是甲氧基并且R2可以是卤素）。 本文使用的术语"烷基"是指支链的或非支链的、饱和的或不饱和的含有1-8个碳 的一价烃基、环烷基（3-7个碳）、环烷基甲基（3-8个碳）和芳基烷基。合适的烷基包括例 如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-丙烯基（或烯丙基）、正丁基、叔丁基、异丁基（或2-甲基 丙基）、环丙基甲基、异戊基、正戊基、己基等。如本文所使用的，术语"烷基"包括"取代的 烷基"。术语"取代的烷基"是指正如上所述的烷基，包括一个或多个官能团诸如低级烷基、 芳基、芳烷基、醜基、卤素（即，卤代烷基，例如CF3)、羟基、氣基、醜基氣基、醜氧基、烷氧基、 巯基等。这些基团可以连接至烷基部分中的任何碳原子。 本文使用的术语"烷氧基"是指-OR基团，其中R是低级烷基、取代的低级烷基、芳 基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。合适的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基、 叔丁氧基等。 术语"芳基"是指芳香族取代基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的或连接 至共同基团（诸如亚乙基或亚甲基部分）的多个环。芳香族环可以包括苯基、萘基、联苯基、 二苯甲基、2, 2-二苯基-1-乙基，并且可以含有杂原子，诸如噻吩基、吡啶基和喹喔啉基。芳 基还可以被卤素原子和其它基团诸如硝基、羧基、烷氧基、苯氧基等取代。此外，芳基可以在 该芳基上的任何位置与其它部分连接，否则这些位置被氢原子占据（诸如2-吡啶基、3-吡 啶基和4-吡啶基）。如此，术语"芳烷基"和"芳氧基烷基"分别是指直接连接至烷基（例 如3 (2-吡啶基）丙基）或连接至与烷基连接的氧的芳基。 本文使用的"肉桂基"是指3-苯基-2-丙烯基（即Ph-CH=CH-CH2-)。苯基可以 被卤素原子或其它基团（例如硝基、羟基、氨基等）取代。 本文使用的术语"酰基"是指基团-C(O)R,其中R如上定义是氢、烷基、取代的烷 基、芳基或取代的芳基。 本文使用的术语"氰基"是指基团-CN。 本文使用的术语"卤素"是指氟、溴、氯和碘原子。 本文使用的术语"羟基"是指基团-OH。 本文使用的术语"硝基"是指基团-NO2。 本文使用的术语"氨基"是指基团-NRR'，其中R和R'可以独立地为氢、低级烷基、 取代的低级烷基、芳基、取代的芳基或酰基。 在一些实施方式中，R是甲基；R1是甲氧基；并且R2选自H和甲氧基。在一些实施 方式中，R是甲基；R1是硝基；并且R2是H。在一些实施方式中，R是甲基；R1是氰基；并且 R2是氢。在一些实施方式中，R是甲基；R1是Br;并且R2选自H、Br、Cl和F。在一些实施方 式中，R是甲基；R1是F;并且R2选自H、Br、F和C1。 在一些实施方式中，R是甲基；R1是选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊 基和己基的烷基；并且R2选自H和烷基。在一些实施方式中，R是甲基；R1是羟基；并且R2 选自H、羟基、Br、Cl和F。在一些实施方式中，R是烷基；并本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗选自阿尔茨海默病、轻度认知障碍、与年龄相关的痴呆和额颞痴呆的疾病的方法，包括给需要该治疗的患者施用安全和有效量的具有下式的化合物：其中R选自氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、肉桂基和酰基；和R1和R2独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、氨基和硝基；条件是如果R是甲基，则R1和R2不同时是氢；而且所述化合物包括其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·P·加比塔，F·P·泽姆兰，
申请(专利权)人：P二D公司，
类型：发明
国别省市：美国;US