一种氟康唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氟康唑的制备方法，属于药物化学和化学合成领域。反应流程如下：采用廉价易得的环氧氯丙烷为原料，先与1,2,4-三氮唑进行反应，然后用次氯酸钠氧化，最后与预制的2,4-二氟苯基镁锂试剂进行反应制得氟康唑。本发明专利技术提出了一个全新的合成路线及工艺，各步反应易于操作，工艺简单，有效的避免了使用毒性大，环保压力大，价格昂贵的试剂，提高了反应总收率，有效降低了产品成本，更易于大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种氟康唑的制备方法
本专利技术属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种氟康唑的制备方法。
技术介绍
氟康唑，商品名为大扶康，是上个世纪八十年代美国辉瑞(Pfizer)公司研制的广谱、高效的抗真菌药物，1992年国内开始生产并应用于临床治疗。氟康唑主要通过抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成过程中的限速酶CYP51的生成，来达到较强的抑菌效果(尤其对深部真菌)，并且具有良好的低毒性，耐受性，高口服生物利用度代谢稳定性，在治疗曲霉菌，全身念珠菌以及脑膜炎隐球菌感染方面应用广泛。但多年来，其传统制备工艺步骤及操作繁琐，耗能大，收率低，难纯化，污染大等缺点，因此设计一条绿色环保，成本更低的工艺迫在眉睫。在目前已知文献中，合成氟康唑的方法主要有两种，一种如专利EP0096568，CN1353108中所述：以间二氟苯为原料，依次与氯乙酰氯和1,2,4-三氮唑反应后，再与三甲基碘化亚砜反应形成环氧化合物，最后通过开环生产氟康唑，该方法在大规模生产应用比较广泛，但是由于制备三甲基碘化亚砜需要使用剧毒，昂贵的碘甲烷作为原料，难以降低成本，并且生产时工人的安全防护压力很大，存在成本难以有效降低，安全生产压力大，不是一种绿色环保，可持续使用的生产路线。另一种制备氟康唑的方法如专利CN101891693所述：以1,3-二溴丙酮为原料，依次与乙二醇和1,2,4-三氮唑反应后，再与2,4-二氟溴苯格氏试剂反应得到氟康唑。该方法中使用的1,3-二溴丙酮稳定性差，腐蚀性强，大量使用存在较严重的安全风险；格氏试剂与羰基加成反应，由于卤代苯活性较弱，格氏试剂转化率低，转化时间长，形成镁盐的亲核性偏弱，导致反应选择性差，收率低，成本高。
技术实现思路
为了解决现有技术中的不足，本专利技术的目的是提供一种成本低，设备简单，条件温和，操作简便，对环境友好并且应用广泛的氟康唑的新合成方法。本专利技术解决技术问题所采取的技术方案是：一种氟康唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A：环氧氯丙烷先与1,2,4-三氮唑进行反应，得到1,3-二(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙醇，然后用次氯酸盐氧化，得到1,3-二(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙酮；B：2,4-二氟氯苯和金属镁、无水氯化锂反应，得到2,4-二氟苯基镁锂试剂；将2,4-二氟苯基镁锂试剂加入1,3-二(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙酮，得到氟康唑。反应式如下：具体包括以下步骤：A：1,3-二(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙酮的制备在反应器中加入1,2,4-三氮唑，碳酸盐，悬浮于有机溶剂一中，冰浴下缓慢滴加环氧氯丙烷，滴加完毕后，升至室温搅拌2–5h，继续加热升温至40–80℃搅拌3–6h，再降温至0–10℃，加入有机溶剂二和氧化催化剂，保持-10–10℃滴加次氯酸盐(氧化剂)水溶液；滴加完毕后，升至室温搅拌3–12h，加入水，蒸馏回收有机溶剂二，过滤，滤饼依次用水打浆1次，乙醇打浆1次，过滤得到精品1,3-二(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙酮；B：氟康唑的制备2,4-二氟氯苯，有机溶剂三，镁屑，无水氯化锂和单质碘，加热回流，引发反应后，保持内温40–60℃，约3–12h，镁屑完全反应，得到2,4-二氟苯基镁锂试剂，待用；步骤A得到的精品1,3-二(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙酮，有机溶剂三，搅拌均匀后，保持温度不超过40℃，滴加上述2,4-二氟苯基镁锂试剂，滴加完毕后，室温搅拌2–12h，反应结束，加入淬灭剂淬灭反应分液，水相用有机溶剂三萃取2次，合并有机相，用干燥剂干燥，过滤，回收有机溶剂三，得到氟康唑粗品，用30％–50％的乙醇水溶液重结晶，烘干得到精品氟康唑。进一步的，步骤A中所述的氧化剂为次氯酸盐，所述的次氯酸盐为与碱金属所形成的次氯酸盐，所述碱金属所形成的次氯酸盐为次氯酸钠，次氯酸锂，次氯酸钾中的一种。进一步的，步骤A中所述碳酸盐为碱金属所形成的碳酸盐，所述碱金属形成的碳酸盐为碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，碳酸铯中的一种。进一步的，步骤A中所述有机溶剂一为非质子极性溶剂；步骤A中所述有机溶剂二为二氯甲烷；步骤A中所述氧化催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物。更进一步的，所述非质子极性溶剂为NMP(N-甲基吡咯烷酮)或乙腈。进一步的，步骤B中所述有机溶剂三为无水甲基四氢呋喃或无水甲基叔丁基醚。进一步的，步骤B中所述淬灭剂为饱和氯化铵溶液；步骤B中所述干燥剂为无水硫酸钠。进一步的，所述步骤A中，次氯酸钠溶液的有效氯含量为10–13％。进一步的，氟康唑的制备方法包括以下步骤：A：1,3-二(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙酮的制备在反应器中加入1,2,4-三氮唑1.5–3倍量，碳酸钾3–6倍或者碳酸钠2.4–4.8倍量，悬浮于NMP1–6倍量或乙腈1–6倍量中，冰浴下缓慢滴加环氧氯丙烷1倍量，滴加完毕后，升至室温搅拌2–5h，升温至40–80℃加热搅拌3–6h，降至0–10℃，加入二氯甲烷1–6倍量，2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物0.17–1.7倍量，保持-10–10℃滴加次氯酸钠溶液3.9–7.8倍，滴加完毕后，升至室温搅拌3–12h，加入水1–6倍量，蒸馏回收二氯甲烷，过滤，滤饼依次用水1–6倍量打浆1次，乙醇1–6倍量打浆1次，过滤得到精品1,3-二(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙酮；B：氟康唑的制备2,4-二氟氯苯0.85–1.7倍量，无水甲基四氢呋喃2.5-9倍量或无水甲基叔丁基醚2–6倍量，镁屑0.14–0.28倍量，无水氯化锂0.27–0.8倍量和单质碘0.005倍量，加热回流，引发反应后，保持内温40–60℃，约3–12h，镁屑完全反应，得到2,4-二氟苯基镁锂试剂，待用；步骤A得到的1,3-二(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙酮1倍量，无水甲基四氢呋喃1–4倍量或无水甲基叔丁基醚1–4倍量，搅拌均匀后，保持温度不超过40℃，滴加上述2,4-二氟苯基镁锂试剂，滴加完毕后，室温搅拌2–12h，反应结束，加入饱和氯化铵淬灭反应分液，水相用甲基四氢呋喃2–6倍量或无水甲基叔丁基醚2–6倍量萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，回收甲基四氢呋喃或无水甲基叔丁基醚，得到氟康唑粗品，用30％–50％的乙醇水溶液2–6倍量重结晶，烘干得到精品氟康唑；上述步骤A和步骤B中，各物质的添加量均以环氧氯丙烷的重量为基准，计算重量倍数。本专利技术的有益效果是：1.本专利技术的方法采用了新的环境友好方法制备中间体1,3-二(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙酮(II)，免除了刺激性强，易燃易爆原料1,3-二氯丙酮和1,3-二溴丙酮的使用。2.本专利技术的方法采用了2,4-二氟苯基镁锂试剂，与传统方法中的格氏试剂相比，苯基镁锂试剂的亲核性和卤代苯原料的转化率都有显著提高，并明显提高了与中间体(II)加成反应的收率，产品纯度也有了提高。3.本专利技术的方法简化了工艺的步骤及操作，各步反应均为常规操作，反应条件相对环保温和，易于控制及产品纯化，无需复杂和特殊的设备。具体实施方式为了更好地理解本专利技术，下面结合实施例进一步阐明本专利技术的内容，但本专利技术的内容不仅仅局限于下面的实施例，实施例不应视作对本专利技术保护范围的限定。实施例1A.1,3-二(1H-1,2,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟康唑的制备方法，其特征在于，制备过程包括以下步骤：A：环氧氯丙烷先与1,2,4‑三氮唑进行反应，得到1,3‑二(1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基)丙醇，然后用次氯酸盐氧化，得到1,3‑二(1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基)丙酮；B：2,4‑二氟氯苯，金属镁和无水氯化锂制备得到2,4‑二氟苯基镁锂试剂；将2,4‑二氟苯基镁锂试剂加入1,3‑二(1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基)丙酮，得到氟康唑。

【技术特征摘要】
1.一种氟康唑的制备方法，其特征在于，制备过程包括以下步骤：A：环氧氯丙烷先与1,2,4-三氮唑进行反应，得到1,3-二（1H-1,2,4-三氮唑-1-基）丙醇，然后用次氯酸盐氧化，得到1,3-二（1H-1,2,4-三氮唑-1-基）丙酮；B：2,4-二氟氯苯，金属镁和无水氯化锂制备得到2,4-二氟苯基镁锂试剂；将2,4-二氟苯基镁锂试剂加入1,3-二（1H-1,2,4-三氮唑-1-基）丙酮，得到氟康唑；具体为：A：1,3-二（1H-1,2,4-三氮唑-1-基）丙酮的制备在反应器中加入1,2,4-三氮唑，碳酸盐，悬浮于有机溶剂一中，冰浴下缓慢滴加环氧氯丙烷，滴加完毕后，升至室温搅拌2–5h，继续加热升温至40–80℃加热搅拌3–6h，再降温至0–10℃，加入有机溶剂二和2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物，保持-10–10℃滴加次氯酸盐水溶液；滴加完毕后，升至室温搅拌3–12h，加入水，蒸馏回收有机溶剂二，过滤，滤饼依次用水打浆1次，乙醇打浆1次，过滤得到精品1,3-二（1H-1,2,4-三氮唑-1-基）丙酮；B：氟康唑的制备2,4-二氟氯苯，有机溶剂三，镁屑，无水氯化锂和单质碘，加热回流，引发反应后，保持内温40–60℃，3–12h后镁屑完全反应，得到2,4-二氟苯基镁锂试剂，待用；步骤A得到的精品1,3-二（1H-1,2,4-三氮唑-1-基）丙酮，溶于有机溶剂三，搅拌均匀后，保持温度不超过40℃，滴加上述2,4-二氟苯基镁锂试剂，滴加完毕后，室温搅拌2–12h，反应结束，加入淬灭剂淬灭反应，分液，水相用有机溶剂三萃取2次，合并有机相，用干燥剂干燥，过滤，回收有机溶剂三，得到氟康唑粗品，用30%–50%的乙醇水溶液重结晶，烘干得到精品氟康唑。2.根据权利要求1所述的氟康唑的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的次氯酸盐为与碱金属所形成的次氯酸盐，所述与碱金属所形成的次氯酸盐为次氯酸钠，次氯酸锂，次氯酸钾中的一种。3.根据权利要求1所述的氟康唑的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的碳酸盐为碱金属所形成的碳酸盐，所述碱金属形成的碳酸盐为碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，碳酸铯中的一种。4.根据权利要求1所述的氟康唑的制备方法，其特征在于，步骤A中所述有机溶剂一为非质子极性溶剂；步骤A中所述有机溶剂二为二氯甲烷。5.根据权利要求4所述的氟康唑的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨勇，巩仲梅，杨凯，
申请(专利权)人：济南泺沣医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37