甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂及其制备方法。本发明专利技术甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂，包含以下质量百分数的组分：0.5%-2.5%的甲泼尼龙醋酸酯、1%-40%的助表面活性剂、40%-90%的表面活性剂以及5%-35%的油相；将上述质量百分数的组分混合混匀，搅拌至澄清，然后加入0.05-0.1wt%的活性碳，40℃回流吸附30-60min，然后用0.22µm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌装，即得甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂。临用前将甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂加入到0.9%NaCl生理盐水或5%葡萄糖注射液中形成微乳。本发明专利技术所得甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂透明澄清稳定，自乳化效率高，制备方法操作简单，产品质量稳定，安全可靠。

【技术实现步骤摘要】
甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂及其制备方法
本专利技术属于医药领域，涉及一种甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂及其制备方法。
技术介绍
甲泼尼龙是一种人工合成的不含卤素的中效糖皮质激素，具有抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用。甲泼尼龙及其酯类在临床上广泛应用于呼吸道疾病、风湿性疾病、内分泌失调、皮肤病、血液疾病、过敏状态、胃肠道疾病、神经系统疾病及器官移植等，目前主要用于脏器移植。与其它糖皮质药物相比，该类药物具有在体内可迅速达到较高的血药浓度、疗效确切，副反应轻微，病人一般可以耐受，特别是危重病人。目前国内外市售制剂有3种，分别是甲泼尼龙片、甲泼尼龙醋酸酯混悬注射液(局部注射)及注射用甲泼尼龙琥珀酸钠。甲泼尼龙醋酸酯是甲泼尼龙的醋酸酯化物，其化学名为6a-甲基泼尼松龙醋酸酯，甲泼尼龙醋酸酯为难溶性药物，存在生物利用度低、起效慢、不能静脉注射等问题，因而甲泼尼龙醋酸酯的增溶问题是其临床应用中存在的一个重要问题。现有技术是将其制备成混悬注射剂，但存在的问题是药物溶解度依然很低，分解缓慢，只能肌肉注射或关节腔注射，不能静脉注射；另外同类产品有将甲泼尼龙制备成的甲泼尼龙琥珀酸酯钠，为水溶性，可供肌注或溶于葡萄糖液静脉滴注。但甲泼尼龙醋酸酯安全性更好(甲泼尼龙醋酸酯(大鼠口服LD5010g/kg)，甲泼尼龙琥珀酸酯钠(大鼠口服LD505g/kg))。因而探索解决甲泼尼龙醋酸酯的增溶问题的新技术和方法很有必要。微乳作为一种新型的药物制剂，由油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂在一定比例下自发形成的，它是一种透明或者半透明、粘度低下、热力学性质稳定、各向同性的液体体系。该种制剂体系的粒径较小，且分布较均匀，常为10-100nm。由于微乳液滴的粒径小于血红细胞，粘度较低，可直接注射，同时具有一定的靶向特性，可降低药物的毒性，常用于难溶性药物的注射给药。因而微乳作为药物载体，特别是在注射给药方面越来越受到医药工作者的青睐。就微乳制备方法而言，相较于高压均质或其它机械法，采用自乳化法制备微乳所需实验设备简单，操作方法方便，同时也具有粒径小、均匀稳定等优点。自微乳给药系统(self-microemulsifyingdrugdeliverysystem，SMEDDS)是由油、表面活性剂和助表面活性剂或少量水组成的均一透明溶液，可作为疏水性、难吸收或易水解药物的载体，遇水后可自动形成微乳溶液。自微乳技术已被用于多种难溶药物的增溶，主要制备各种难溶药物口服自微乳制剂，因为注射剂对辅料的要求较高，而且自微乳体系中表面活性剂等辅料含量相对较高，符合工艺要求的安全低毒的辅料的选择是其难点，因而注射用自微乳制剂报道相对较少。目前国内外均尚未见到有关甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂及制备方法的报道。
技术实现思路
本专利技术解决的关键问题是探索增加甲泼尼龙醋酸酯的溶解性的方法，制备成可供静脉注射用制剂，提高其生物利用度，改善现有技术产品甲泼尼龙醋酸酯混悬注射液起效慢，不能用于静脉注射的缺点，拓展甲泼尼龙注射制剂新品种。本专利技术在现有技术的基础上，从符合注射剂的要求的安全性高，毒副作用低的注射级别的辅料中选择，确定甲泼尼龙醋酸酯自乳化制剂处方及其制备方法，本专利技术可将甲泼尼龙醋酸酯制备成透明澄清的遇水可无限稀释的自微乳液，临用前在生理盐水或葡萄糖溶液中稀释，将自动形成微乳溶液，可用于静脉注射给药。本专利技术制备所得的甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂大大增加了主药甲泼尼龙醋酸酯的溶解度，起到了意想不到的效果。本专利技术甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂，由难溶性药物甲泼尼龙醋酸酯、油相、表面活性剂和助表面活性剂混合组成。临床应用前将其加入到0.9％NaCl生理盐水或5％葡萄糖注射液中形成微乳。一种甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂，包含以下质量百分数的组分：所述的油相为注射用级别的油酸乙酯、十六酸异丙酯(IPP)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)中的一种或几种的混合物。所述的表面活性剂为注射用级别的聚乙二醇12羟基硬脂酸酯15(SolutolHS15)、吐温-80、聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油(CremophorRH40)、聚氧乙烯醚35蓖麻油(CremophorELP)、泊洛沙姆(PluronicF68)中的一种或几种的混合物；所述的助表面活性剂为注射用级别的聚乙二醇400(PEG-400)、聚乙二醇200(PEG-200)、无水乙醇、1,2-丙二醇中的一种或几种的混合物。一种制备上述甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂的方法，包括以下步骤：(1)将上述质量百分数的组分混合均匀，搅拌至澄清，即得甲泼尼龙醋酸酯自乳化体系；(2)向甲泼尼龙醋酸酯自乳化体系中加入0.05-0.1wt％的活性碳，40℃回流吸附30-60min，然后用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌装，即得甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂。一种甲泼尼龙醋酸酯注射用微乳的制备方法，包括以下步骤：将述的甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂加入到0.9％NaCl生理盐水或5％葡萄糖注射液中，混合均匀，即得到甲泼尼龙醋酸酯注射用微乳。本专利技术所得甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂澄清均一透明稳定，自乳化效率高，可在90秒内完全自乳化，加入到0.9％NaCl生理盐水或5％葡萄糖注射液中所形成的甲泼尼龙醋酸酯注射用微乳。透射电镜观察所形成的微乳呈圆球状，且分布均匀；pH为5.31(±0.15)，粘度为3.65(±0.15)mp.s，折光率为1.3489(±0.011)，电导率为3.01(±0.1)μs/cm，平均Zeta电位为-4.79mV；平均粒径为11.48nm。透析袋扩散法研究甲泼尼龙醋酸酯注射用微乳体外释放行为，结果显示，其释放规律均符合Higuchi方程。甲泼尼龙醋酸酯注射用微乳的大鼠体内药动学研究结果显示，甲泼尼龙醋酸酯注射用微乳大鼠心内给药后的最大血药浓度是171.89μg/mL，表观分布容积V为0.2509L/kg、清除率CL为0.0408mL/min·kg，药时曲线下面积AUC为684.58min·μg/mL。药动学各参数与参比制剂甲泼尼龙琥珀酸钠注射液无显著差异。通过溶血性试验对甲泼尼龙醋酸酯注射用微乳的安全性进行初步评价，结果显示各浓度组均无溶血现象。本专利技术甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂的制备方法具有操作简单，产品质量可控性强，安全可靠的优点。附图说明图1为本专利技术制备的甲泼尼龙醋酸酯注射用微乳的透射电镜图。图2为本专利技术制备的甲泼尼龙醋酸酯注射用微乳体外释放曲线图。图3为本专利技术制备的甲泼尼龙醋酸酯注射用微乳与对照品甲泼尼龙琥珀酸钠注射液体内血药浓度-时间曲线图。具体实施方式下面结合实施例及附图对本专利技术做进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1处方：制备工艺：将甲泼尼龙醋酸酯溶于无水乙醇中，再加入SolutolHS15和油酸乙酯，搅拌混合混匀至澄清，即得甲泼尼龙醋酸酯自乳化体系。上述溶液中加入相当于甲泼尼龙醋酸酯自乳化体系0.05wt％的针用活性碳，40℃回流吸附30min，经0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装，即得甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂。实施例2处方：制备工艺：将甲泼尼龙醋酸酯溶于中1,2-丙二醇和SolutolHS15混合溶液，再加入IPM，搅拌混合混匀至澄清，即得甲泼尼龙醋酸酯自乳化体系。上述本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂，其特征在于，包含以下质量百分数的组分：

【技术特征摘要】
1.一种甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂，其特征在于，包含以下质量百分数的组分：所述的助表面活性剂为注射用级别的聚乙二醇400、聚乙二醇200、甘油、无水乙醇、1,2-丙二醇中的一种或几种的混合物；所述的表面活性剂为注射用级别的聚乙二醇12羟基硬脂酸酯15、吐温-80、聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油、聚氧乙烯醚35蓖麻油、泊洛沙姆中的一种或几种的混合物；所述的油相为注射用级别的油酸乙酯、十六酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或几种的混合物。2.一种制备权利要求1所述的甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂的方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：张迎庆，
申请(专利权)人：湖北工业大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42