用于治疗药瘾和改善药瘾相关行为的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种组合物，所述组合物的用途和一种治疗受试者对滥用药物的药瘾的方法，其中所述组合物包含氨基甲酰基化合物或者其可药用盐或酯作为活性成分，并且所述方法包含给予治疗有效量的氨基甲酰基化合物或者其可药用盐或酯。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗药瘾和改善药瘾相关行为的组合物本申请是2010年6月10日提交的申请号为PCT/KR2010/003742、专利技术名称为“用于治疗药瘾和改善药瘾相关行为的组合物”的国际申请的分案申请，所述国际申请于2012年2月27日进入中国国家阶段，其申请号为201080038115.X。
本专利技术涉及一种单独的或结合了其他药物的氨基甲酸酯化合物用于治疗滥用药物的成瘾和改善与药瘾(尤其是阿片样物质)有关的行为的用途。更具体而言，本专利技术涉及一种包含单独的或结合了其他药物的氨基甲酸酯的药物组合物或一种使用单独的或结合了其他药物的氨基甲酸酯化合物治疗药瘾或改善与药瘾或药物滥用有关的行为的方法。
技术介绍
物质成瘾——例如药物滥用——和所产生的成瘾相关的行为是巨大的社会问题和经济问题，这些问题继续发展并产生破坏性后果。对滥用的药物——例如可卡因、烟碱、甲基苯丙胺、吗啡、海洛因、乙醇、苯环利定、亚甲二氧基甲基苯丙胺——或其他滥用的药物的成瘾倾向已被与它们对中枢神经系统(CNS)中的中端脑多巴胺(DA)(mesotelencephalicdopamine)强化/奖赏通路(rewardpathway)的药理作用相联系。在这些通路中的多巴胺能传递是通过γ-氨基丁酸(GABA)调节的。几乎所有滥用的药物在哺乳动物伏核中急剧增加细胞外多巴胺浓度。这种增加明显与这些化合物的成瘾倾向有关。基于这种独特的生物化学特征，减弱或取消该响应的药物对物质滥用的治疗可能会特别有效。物质成瘾可通过使用合法和非法物质而发生。烟碱、可卡因、苯丙胺(amphetamine)、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、吗啡、苯环利定(PCP)、亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)，和其他成瘾物质均是容易得到的并且被大多数美国人常规使用。许多滥用的药物是自然存在的。例如，可卡因是一种来自古柯植物(Erythroyloncoca)叶的天然存在的非苯丙胺刺激物。古柯叶仅含有约0.5％的纯可卡因生物碱。当咀嚼古柯叶时，只释放出相对适度量的可卡因，并且胃肠吸收缓慢。当然，这解释了为何咀嚼古柯叶的行为从来不是拉丁美洲的公共卫生问题。所述情形随着生物碱自身的滥用而急剧改变。已发现成瘾药物(例如烟碱、可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、吗啡、苯环利定和亚甲二氧基甲基苯丙胺)会提高(在一些情况下直接地提高，在其他情况下间接地或甚至经突触传递提高)前脑的中端脑奖赏/强化回路中的多巴胺(DA)，推测产生构成药物使用者“兴奋状态(high)”的增强的大脑奖赏。这些DA系统中功能的改变也牵涉到药物渴求(drugcraving)和恢复药瘾中用药习惯的复发。例如，可卡因通过结合至多巴胺转运蛋白(DAT)并防止DA被再摄取入突触前末梢而作用于这些DA系统。存在大量证据表明烟碱、可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、吗啡、苯环利定、亚甲二氧基甲基苯丙胺和其他滥用药物的成瘾的倾向与中枢神经系统的(CNS’)奖赏/强化通路中的再摄取阻断相关。例如，可卡因诱导的细胞外DA增加与其在啮齿动物的奖赏和渴求作用相关。在人体中，.sup.11C-可卡因的药代动力学结合特征表明对标记的可卡因的摄取直接与自我报告的“兴奋状态”相互关联。此外，暴露于可卡因相关的环境信号的人可卡因上瘾者经历增加的可卡因渴求，所述可卡因渴求会受DA受体拮抗剂氟哌啶醇拮抗。基于可卡因成瘾倾向和前脑的DA奖赏/强化回路之间的假定联系，已提出许多用于治疗可卡因成瘾的药理学策略。过去，一种治疗策略是直接将具有高亲和力的可卡因类似物靶向于DAT，从而阻断可卡因的结合。另一种治疗策略是通过使用DA激动剂或拮抗剂直接调节突触的DA。又一种治疗策略是通过特异性靶向于功能上相关的但生物化学上不同的神经递质系统而间接地或经突触地调节突触的DA。已证明许多药物可用于使可卡因使用者戒掉其依赖性。某些治疗剂得到“多巴胺耗竭假说(dopaminedepletionhypothesis)”的支持。很确定的是，可卡因阻断多巴胺再摄取，急剧增加突触的多巴胺浓度。然而，在可卡因存在的情况下，突触的多巴胺被代谢为3-甲氧酪胺并被排泄。多巴胺的突触损失要求机体增加多巴胺合成，其通过可卡因给药后酪氨酸羟化酶活性增加而证明。当前体供应耗竭时，产生多巴胺缺乏。上述假说促使人们去测试溴麦角环肽(一种多巴胺受体激动剂)。另一个方法是给予金刚烷胺(一种多巴胺释放体)。又一个方法——也基于多巴胺耗竭假说——是提供多巴胺前体，例如L-多巴。激动剂不是优选的治疗剂。一种给定的激动剂可作用于多种受体、或不同细胞上的类似受体，而不只是作用于特定受体或需要刺激的细胞。随着药物耐受性的发展(通过受体数量和对药物亲和性的变化)，对所述激动剂的耐受性也可能会发展。激动剂溴麦角环肽的具体问题是，例如，其自身可产生药物依赖性。因此，过去所用的治疗策略不会缓解患者对可卡因的渴求。而且，通过使用某些激动剂(例如溴麦角环肽)，患者可能会将一种渴求替换为另一种渴求。另一种经常滥用的药物是烟碱。生物碱(-)-烟碱存在于卷烟和抽吸或咀嚼的其他烟草制品中。已发现烟碱促成多种疾病，包括癌症、心脏病、呼吸道疾病和其他病症，对于这些疾病，烟草使用是一个危险因素，特别是对于心脏病。已经发生了抵制烟草使用的声势浩大的运动，目前常识是停止烟草使用会引起许多不舒适的脱瘾症状，包括易怒、焦虑、坐立不安、注意力不集中、头晕、失眠、震颤、增加的饥饿感和体重增加，当然，还有对烟草的强烈渴求。已将对烟碱的成瘾倾向与奖赏/强化作用及其对脑的奖赏通路中DA神经元的作用联系起来(Niselletal.，1995；Pontierietal.，1996)。例如，烟碱以及许多其他滥用药物的急性全身给药，会使伏核(NACC)中细胞外DA水平增加，伏核是奖赏系统的一个重要成分(Damsmaetal.，1989；DiChiaraandImperato，1988；Imperatoetal.，1986；Niselletal.，1994a，1995；Pontierietal.，1996)。类似地，将烟碱输注入啮齿动物的腹侧被盖区(VTA)会使NACC中DA水平明显增加(Niselletal.，1994b)。已报道少数药剂可用于治疗烟碱依赖，包括烟碱替代疗法，例如烟碱口香糖、经皮的烟碱贴片、鼻喷雾、烟碱吸入器和丁氨苯丙酮，其为用于戒烟的第一种非烟碱治疗(Henningfield，1995；Hurt，etal.，1997)。不幸地，烟碱替代疗法包括给予烟碱，其经常导致烟碱脱瘾和随后对烟草制品使用的复发。因此，需要一种具有合乎需要的副作用特征的疗法，以缓解烟碱脱瘾症状，包括对烟碱的长期渴求。其他已知的成瘾物质有，麻醉性镇痛药例如吗啡、海洛因以及天然的和半合成的其他阿片样物质。滥用阿片样物质诱发耐受性和依赖性。停止使用阿片样物质的脱瘾症状在强度上变化很大，其取决于多种因素，包括所用阿片样物质的剂量、阿片样物质对CNS的作用持续产生的程度、长期使用的持续时间，以及阿片样物质从受体中移除的速率。这些脱瘾症状包括渴求、焦虑、病理性心境恶劣、呵欠、出汗、流泪、鼻溢、坐立不安和失眠、易激惹、瞳孔散大、骨痛、背痛和肌肉痛、竖毛、潮热和寒颤、恶心、呕吐、腹泻、体重减轻、发热、本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有结构式(I)的化合物或者其可药用盐用于制备治疗药瘾的药物的用途，其中成瘾药物为选自烟碱、苯丙胺、甲基苯丙胺、海洛因、吗啡、苯环利定(PCP)和亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)中的至少一种：其中R选自氢，1至8个碳原子的低级烷基，选自F、Cl、Br和I的卤素，1至3个碳原子的烷氧基，硝基，羟基，三氟甲基，和1至3个碳原子的硫代烷氧基；x为1至3的整数，条件是当x为2或3时R可相同或不同；R1和R2可相同或彼此不同，并且独立地选自氢、1至8个碳原子的低级烷基、3至7个碳原子的环烷基；R1和R2可连接形成被选自氢、烷基和芳基的成员取代的5元至7元杂环，其中所述杂环化合物包含1至2个氮原子和0至1个氧原子，并且氮原子不直接彼此连接或不直接与氧原子连接。

【技术特征摘要】
2009.06.26 US 12/492,5661.具有结构式(I)的化合物或者其可药用盐用于制备治疗药瘾的药物的用途，其中成瘾药物为选自烟碱、苯丙胺、甲基苯丙胺、海洛因、吗啡、苯环利定(PCP)和亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)中的至少一种：其中R选自氢，1至8个碳原子的低级烷基，选自F、Cl、Br和I的卤素，1至3个碳原子的烷氧基，羟基和三氟甲基；x为1至3的整数，条件是当x为2或3时R可相同或不同；R1和R2可相同或彼此不同，并且独立地选自氢、1至8个碳原子的低级烷基、或3至7个碳原子的环烷基；R1和R2可连接形成被选自氢、烷基和芳基的成员取代的5元至7元杂环，其中所述杂环化合物包含1至2个氮原子和0至1个氧原子，并且氮原子不直接彼此连接或不直接与氧原子连接。2.一种由以下结构表示的化合物或者其可药用盐用于制备治疗药瘾的药物的用途，其中成瘾药物为选自烟碱、苯丙胺、甲基苯丙胺、海洛因、吗啡、苯环利定(PCP)和亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)中的至少一种：3.权利要求1的用途，其中R为氢且x＝1。4.权利要求1的用途，其中所述具有结构式(I)的化合物为一种对映异构体混合物，且一种对映异构体占优势至98％或更大的程度。5.权利要求1的用途，其中所述具有结构式(I)的化合物为其中所述具有结构式(I)的化合物的一种对映异构体占优势的对映异构体混合物，所述对映异构体为由结构式(1a)表示的(S)或(L)对映异构体：其中R选自氢，1至8个碳原子的低级烷基，选自F、Cl、Br和I的卤素，1至3个碳原子的烷氧基，羟基，和三氟甲基；x为1至3的整数，条件是当x为2或3时R可相同或不同；R1和R2可相同或彼此不同，并...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·J·李，S·M·梅尔尼克，
申请(专利权)人：爱思开生物制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR