癌症中的ERBB3突变制造技术

本发明专利技术涉及癌症中的体细胞ERBB3突变，包括ERBB3癌症的鉴定，诊断和预后方法，以及癌症的治疗方法，包括某些亚群的患者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癌症中的ERBB3突变相关申请本申请要求2011年11月30日提交的流水号61/629,951的美国临时申请依据35U.S.C.§119(e)的优先权和权益，通过述及将其完整收入本文。专利
本专利技术涉及癌症中的体细胞ErbB3突变，包括ErbB3癌症的鉴定，诊断和预后方法，以及癌症的治疗方法，包括某些亚群的患者。专利技术背景受体酪氨酸激酶(RTK)的人表皮生长因子受体(HER)家族(也称作ERBB受体)由四个成员组成：EGFR/ERBB1/HER1，ERBB2/HER2，ERBB3/HER3和ERBB4/HER4(Hynesetal.NatureReviewsCancer5,341-354(2005)；Baselgaetal.NatureReviewsCancer9,463-475(2009))。ERBB家族成员含有胞外域(ECD)，单次跨越跨膜区，胞内酪氨酸激酶域和C端信号传导尾(Burgessetal.MolCell12,541-552(2003)；Ferguson.AnnualReviewofBiophysics37,353-373(2008))。ECD是一种四结构域结构，由两个L结构域(I和III)和两个富含半胱氨酸结构域(II和IV)组成(Burgessetal.MolCell12,541-552(2003)；Ferguson.AnnualReviewofBiophysics37,353-373(2008))。ERBB受体受多种配体活化，包括表皮生长因子(EGF)，转化生长因子-α(TGF-α)和神经调节蛋白(Yardenetal.NatRevMolCellBiol2,127-137(2001))。所述受体的活化涉及一个配体分子同时结合结构域I和III，导致经由结构域II中二聚化臂发生的异二聚化或同二聚化(Burgessetal.MolCell12,541-552(2003)；Ogisoetal.Cell110,775-787(2002)；Cho.Science297,1330-1333(2002)；Dawsonetal.MolecularandCellularBiology25,7734-7742(2005)；Alvaradoetal.Cell142,568-579(2010)；Lemmonetal.Cell141,1117-1134(2010))。在配体缺失下，结构域II二聚化臂经由结构域IV的分子内相互作用而隐藏起来，导致“系留的”，自我抑制构型(Burgessetal.MolCell12,541-552(2003)；Cho.Science297,1330-1333(2002)；Lemmonetal.Cell141,1117-1134(2010)；Fergusonetal.MolCell11,507-517(2003))。虽然四种ERBB受体共享相似的结构域组织，但是功能和结构研究显示ERBB2不结合任何已知的ERBB家族配体且组成性处于适合于二聚化的“未系留的”(开放的)构象(Garrettetal.MolCell11,495-505(2003))。相反，ERBB3，虽然能够进行配体结合，异二聚化和信号传导，但是具有受损的激酶结构域(Baselgaetal.NatureReviewsCancer9,463-475(2009)；Juraetal.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences106,21608-21613(2009)；Shietal.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences107,7692-7697(2010))。虽然ERBB2和ERBB3自身在功能上不完全，但是它们的异二聚体是细胞信号传导的有力活化物(Pinkas-Kramarskietal.TheEMBOJournal15,2452-2467(1996)；Tzaharetal.MolecularandCellularBiology16,5276-5287(1996)；Holbroetal.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences100,8933-8938(2003))。在ERBB受体是正常生长和发育的关键调节物的同时，还已经将它们的脱调节与癌症的发生和进展联系起来(Baselgaetal.NatureReviewsCancer9,463-475(2009)；Sithanandametal.CancerGeneTher15,413-448(2008)；Hynesetal.CurrentOpinioninCellBiology21,177-184(2009))。特别地，已知在多种癌症中在ERBB2和EGFR中发生导致受体过表达的基因扩增和激活性体细胞突变(Sithanandametal.CancerGeneTher15,413-448(2008)；Hynesetal.CurrentOpinioninCellBiology21,177-184(2009)；Wangetal.CancerCell10,25-38(2006)；Yamauchietal.BiomarkMed3,139-151(2009))。这导致了多种基于小分子和抗体、靶向EGFR和ERBB2的治疗剂的开发(Baselgaetal.NatureReviewsCancer9,463-475(2009)；Alvarezetal.JournalofClinicalOncology28,3366-3379(2010))。虽然尚未完全确立ERBB4在癌发生中的精确作用(Koutrasetal.CriticalReviewsinOncology/Hematology74,73-78(2010))，但是已经报告了在黑素瘤中ERBB4中的转化性体细胞突变(Prickettetal.NatureGenetics41,1127-1132(2009))。最近，鉴于ERBB3在ERBB2信号传导中发挥重要作用且还涉及促进对现有治疗剂的抗性，它已经成为潜在癌症治疗靶(Baselgaetal.NatureReviewsCancer9,463-475(2009)；Aminetal.SeminCellDevBiol21,944-950(2010))。虽然知道一些癌症中的ERBB3扩增和/或过表达，但是只报告了ERBB3体细胞突变的零星发生，尽管尚未研究这些突变的功能意义。本文中提供的专利技术涉及人类癌症中频繁ERBB3体细胞突变的鉴定。专利技术概述本专利技术至少部分基于受体酪氨酸激酶(RTK)的人表皮生长因子受体(HER)家族的ERBB3受体中与各种人肿瘤(包括但不限于胃和结肠肿瘤)有关的体细胞突变事件的发现。认为这些突变倾向于和/或直接促成人肿瘤发生。确实，如本文中描述的，有证据表明一些突变在体内促进癌发生。一方面，本专利技术提供ErbB3癌症检测剂。在一个实施方案中，该ErbB3癌症检测剂为ErbB3胃肠癌检测剂。在另一个实施方案中，该检测剂包含能够特异性结合ErbB3核酸序列中的ErbB3突变的试剂。在一个其它实施方案中，该ErbB3核酸序列包含SEQIDNO:230或1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种ErbB3胃肠癌检测剂，其包含能够特异性结合ErbB3核酸序列中的ErbB3突变的试剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.30 US 61/629,9511.一种ErbB3胃肠癌检测剂，其包含能够特异性结合ErbB3核酸序列中的ErbB3突变密码子的试剂，其中所述突变密码子编码SEQIDNO:2中第284位处的氨基酸突变，且其中所述氨基酸突变为G284R。2.权利要求1的癌症检测剂，其中所述ErbB3核酸序列包含SEQIDNO:230或1。3.权利要求1的癌症检测剂，其中所述试剂包含下式的多核苷酸5’Xa-Y-Zb3’式I，其中X为与ErbB3核酸序列互补的核酸序列且a介于0和250之间；Y为ErbB3突变密码子；且Z为与ErbB3核酸序列互补的核酸序列且b介于0和250之间。4.权利要求1的癌症检测剂，其中所述检测剂是用可检测标记物标记的。5.权利要求4的癌症检测剂，其中所述可检测标记物选自放射性同位素标记物、荧光标记物、生物发光标记物、和酶标记物。6.权利要求1的癌症检测剂，其中所述胃肠癌为胃癌或结肠癌。7.能够检测编码ErbB3的核酸序列中的突变的试剂在制备供一种测定受试者中ErbB3胃肠癌存在情况的方法使用的试剂盒中的用途，其中所述试剂是权利要求1的ErbB3胃肠癌检测剂，其中所述方法包括在自该受试者获得的生物学样品中检测编码ErbB3的核酸序列中的突变，其中所述突变导致ErbB3氨基酸序列的至少一个位置处的氨基酸变化且其中所述突变指示所述受试者中的ErbB3胃肠癌，其中所述导致氨基酸变化的突变位于SEQIDNO:2的第284位，且其中所述氨基酸突变为G284R。8.权利要求7的用途，其中所述方法进一步包括对所述受试者施用治疗剂。9.权利要求8的用途，其中所述治疗剂为ErbB抑制剂。10.权利要求9的用途，其中所述ErbB抑制剂选自下组：EGFR拮抗剂，ErbB2拮抗剂，ErbB3拮抗剂，ErbB4拮抗剂和EGFR/ErbB3拮抗剂。11.权利要求10的用途，其中所述抑制剂为小分子抑制剂。12.权利要求10的用途，其中所述拮抗剂为拮抗性抗体。13.权利要求12的用途，其中所述抗体选自下组：单克隆抗体，双特异性抗体，嵌合抗体，人抗体，人源化抗体和抗体片段。14.权利要求7的用途，其中所述方法进一步包括(i)鉴定有需要的受试者和/或(ii)自有需要的受试者获得样品。15.权利要求7的用途，其中所述检测包括突变的扩增或测序及突变或其序列的检测。16.权利要求15的...

【专利技术属性】
技术研发人员：BS杰斯瓦尔，S塞沙吉里，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH