一种瑞加德松注射液及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种瑞加德松注射液及其制备方法，采用加入Na2HPO4—NaH2PO4缓冲体系的方式，调节溶液的pH值，在注射剂中加入一定量的丙二醇和乙二胺四乙酸二钠（EDTA-2Na），提高瑞加德松注射液的稳定性，采用两次滤过法对注射液进行灭菌。本发明专利技术的制备方法制备的瑞加德松注射液性能稳定。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞加德松注射液及其制备方法
本专利技术属于一种医用注射剂及其制备方法，具体涉及一种瑞加德松注射液及其制备方法。
技术介绍
瑞加德松，英文名：Regadenoson，分子式：C15H18N8O5·H2O，化学名：2-[4-[(MethylaMino)carbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosine。是一种选择性腺苷受体激动剂，可使冠状动脉产生舒张。该药物用于不能接受运动压力测试患者的放射性核素心肌灌注显像。瑞加德松结构式：本品的稳定性有局限，瑞加德松在注射液中可以水解，可以氧化，可以与金属离子结合变色，均影响该注射液的质量。因此制备瑞加德松注射液时，必须克服其不稳定因素。
技术实现思路
为了确保瑞加德松注射剂的安全性和有效性，本专利技术提供一种瑞加德松注射液及其制备方法，具体如下：一种瑞加德松注射液，为保证该注射液的稳定性，采用加入Na2HPO4-NaH2PO4缓冲体系的方式，调节溶液的pH值，使其pH值控制在7.4。在上述瑞加德松注射液中，可以加入注射剂总量的0.5％-1.0％的丙二醇，可以降低瑞加德松的水解速度，有利于提高瑞加德松注射液的稳定性；另外，为确保该注射剂的稳定性，在注射液中加入乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)0.05％，EDTA-2Na与注射液中可能存在的金属离子络合，以提高瑞加德松注射液的稳定性；再有，为确保该注射剂的稳定性，注射液灭菌采用两次滤过法。上述瑞加德松注射液的制备方法，按200L瑞加德松注射液计，具体包括以下步骤：1)分别配制A液和B液，然后按照一定的比例，将A液和B液配制成pH7.4缓冲体系，A液：取NaH2PO4·2H2O3.12g溶于注射用水，定容至100ml；B液：取Na2HPO4·12H2O7.17g溶于注射用水，定容至100ml；A液+B液：取A液37ml与B液63ml混合，定容至400ml，调至PH7.4；2)取注射用水10L，加入丙二醇1.5kg，搅拌均匀。再加入EDTA-2Na100g，溶解并搅拌均匀；3)称取16g注射用瑞加德松(按不含结晶水原料药折纯计)，溶于1L注射用水中，再在搅拌下将瑞加德松溶液加入至丙二醇和EDTA-2Na的注射用水溶液中，再加入pH7.4磷酸盐缓冲体系400ml，充分搅拌均匀。再加入注射用水至总体积200L；4)为确保无菌，对要安装使用的0.22μm聚醚砜滤芯先进行预处理，预处理的方法为，湿热灭菌处理，湿热灭菌条件为：121℃，30min。取湿热灭菌预处理过的0.22μm聚醚砜滤芯安装入过滤器中使用；5)将上述配制好的200L瑞加德松注射液(其中含有丙二醇、EDTA-2Na及pH7.4磷酸盐缓冲体系)先通过0.45μm砂滤棒预滤过，再通过0.22μm聚醚砜滤芯滤过，即得到无菌瑞加德松注射液；6)再分装至5ml安瓶，即得规格为0.4mg/5ml(0.08mg/ml)的瑞加德松注射液。该注射剂制备技术要点有以下5方面。1)正常人体血液pH值为7.34～7.45，为减少刺激性，减少或避免对血液酸碱性的影响，确保用药安全，方便临床用药，有利于吸收。需控制瑞加德松注射剂的pH值为7.4，为控制瑞加德松注射剂pH7.4，采用Na2HPO4-NaH2PO4缓冲体系。该缓冲体系可有效控制瑞加德松注射剂pH为7.4，其pH受温度的影响小，缓冲液稀释后pH变化小，即使稀释十倍后pH的变化小于0.1。瑞加德松注射剂进入血液中，如果血液中的pH值过高，多余的OH-就会与磷酸二氢钠反应生成磷酸氢二钠，反之，如果血液中的pH值过低时，多余的H+就会与磷酸氢二钠反应产生磷酸二氢钠，Na2HPO4-NaH2PO4缓冲体系确保pH值稳定在安全范围内。2)瑞加德松在水溶液中，受温度、光线、金属离子及氧气等因素的影响，造成瑞加德松发生解离、水解、氧化等化学变化，既影响有效性，也影响安全性。在瑞加德松注射剂中加入注射剂总量的0.5％～1.0％介电常数低的溶剂丙二醇，使注射剂的溶剂极性降低，则注射剂介电常数降低，即可减少瑞加德松的解离、水解、氧化，有利于瑞加德松的稳定性。3)制备瑞加德松注射液时，制药设备有不锈钢等金属容器和管道，在常温情况下，瑞加德松与金属容器、管道、滤器等较长时间接触后，会直接发生反应，或者发生催化氧化等反应，导致注射剂颜色变深。添加适量的活性较强的金属离子络合剂EDTA-2Na，与瑞加德松注射剂中残存的金属离子形成较为稳定的配合物，可防止瑞加德松与金属离子发生反应或防止催化氧化等反应的发生，减少注射剂变色。亦有利于瑞加德松的稳定性。4)瑞加德松注射剂在热压条件下灭菌会造成瑞加德松显著降解，采用0.22μm聚醚砜滤芯过滤，聚醚砜滤芯是一种亲水性无菌级折叠滤芯，具有占滤膜面积百分之八十以上的微孔率及独特的微孔几何形状。大通量滤过，减少生产过程的时间，节约成本.减少更换滤芯的次数，减少二次污染.。并且通过了挑战性试验(挑战性试验所用溶液为含有细菌的溶液，细菌浓度为100个孢子/cm2，收集过滤液培养为阴性结果)。热压灭菌试验结果和聚醚砜滤芯滤过灭菌试验结果见附表1，和附表2。5)0.22μm聚醚砜滤芯使用需注意三点：①安装前预处理：为确保无菌，对要安装使用的0.22μm聚醚砜滤芯先进行湿热灭菌处理，湿热灭菌条件为：121℃、30min，湿热灭菌处理后，再安装入过滤器中使用。②控制合理的工作条件：最高工作温度：80℃(压差0.2MPa)，最大正压差：0.42MPa(25℃)，最大反压差：0.21MPa(25℃)。③生产环境要求：聚醚砜滤芯在生产过程中严格控制生产环境，确保滤芯的质量和清洁。具体实施方式实施例：配制200L瑞加德松注射液。1)配制pH7.4磷酸盐缓冲体系。方法为：分别配制A液和B液，然后按照一定的比例，将A液和B液配制成pH7.4缓冲体系。A液：取NaH2PO4.2H2O3.12g溶于注射用水，定容至100ml。B液：取Na2HPO4.12H2O7.17g溶于注射用水，定容至100ml。A液+B液：取A液37ml与B液63ml混合，定容至400ml，调至PH7.4。2)取注射用水10L，加入丙二醇1.5kg，搅拌均匀。再加入EDTA-2Na100g，溶解并搅拌均匀。3)称取16g注射用瑞加德松(按不含结晶水原料药折纯计)，溶于1L注射用水中，再在搅拌下将瑞加德松溶液加入至丙二醇和EDTA-2Na的注射用水溶液中，再加入pH7.4磷酸盐缓冲体系400ml，充分搅拌均匀。再加入注射用水至总体积200L。4)为确保无菌，对要安装使用的0.22μm聚醚砜滤芯先进行湿热灭菌处理，湿热灭菌条件为：121℃、30min，湿热灭菌处理后，再安装入过滤器中使用。5)将上述配制好的200L瑞加德松注射液(其中含有丙二醇、EDTA-2Na及pH7.4磷酸盐缓冲体系)先通过0.45μm砂滤棒预滤过，再通过0.22μm聚醚砜滤芯滤过，即得到无菌瑞加德松注射液。再分装至5ml安瓶，即得规格为0.4mg/5ml(0.08mg/ml)的瑞加德松注射液。表1和表2分别给出了瑞加德松常规热压灭菌和本专利技术采用聚醚砜滤芯除菌后原料药降解测定结果，从表中可以看出本专利技术采用的除菌方法，原料药降解少，性能稳定。表1.瑞加德松常规热压灭菌条件下原料药降解测定本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种瑞加德松注射液的制备方法，按200L瑞加德松注射液计，其特征在于，包括以下步骤：1）分别配制A液和B液，然后将A液和B液按照一定的比例配制成pH7.4缓冲体系；所述的 A液、B液的配制方法为：   A液：取NaH2PO4.2H2O  3.11‑3.13g溶于注射用水，定容至100ml；   B液：取Na2HPO4.12H2O  7.16‑7.18g溶于注射用水，定容至100ml；   A液+ B液：取A液36‑38ml与B 液62‑64ml混合，定容至400ml，调至PH 7.4，得到pH7.4磷酸盐缓冲体系；2）取注射用水10L，加入丙二醇1.4‑1.6kg，搅拌均匀，再加入EDTA‑2Na 100g，溶解并搅拌均匀；3）称取15‑17g注射用瑞加德松，按不含结晶水原料药折纯计，溶于1L注射用水中，再在搅拌下将瑞加德松溶液加入到步骤（2）配制好的丙二醇和EDTA‑2Na的注射用水溶液中，再加入pH7.4磷酸盐缓冲体系400 ml，充分搅拌均匀，再加入注射用水至总体积200L；4）将0.22µm聚醚砜滤芯采用湿热灭菌预处理，然后安装入过滤器中；5）将上述配制好的200L瑞加德松注射液，通过0.45µm砂滤棒预滤过，再经过0.22µm聚醚砜滤芯滤过，即得到无菌瑞加德松注射液，要求，过滤时的温度低于80℃；   6）再分装至5 ml安瓶，即得规格为0.4 mg/5ml的瑞加德松注射液。...

【技术特征摘要】
1.一种瑞加德松注射液的制备方法，按200L瑞加德松注射液计，其特征在于，包括以下步骤：1）分别配制A液和B液，然后将A液和B液按照一定的比例配制成pH7.4缓冲体系；所述的A液、B液的配制方法为：A液：取NaH2PO4.2H2O3.11-3.13g溶于注射用水，定容至100ml；B液：取Na2HPO4.12H2O7.16-7.18g溶于注射用水，定容至100ml；A液+B液：取A液36-38ml与B液62-64ml混合，定容至400ml，调至PH7.4，得到pH7.4磷酸盐缓冲体系；2）取注射用水10L，加入丙二醇1.4-1.6kg，搅拌均匀，再加入EDTA-2Na100g，溶解并搅拌均匀；3）称取15-17g注射用瑞加德松，按不含结晶水原料药折纯计，溶于1L注射用水中，再在搅拌下将瑞加德松溶液加入到步骤2）配制好的丙二醇和EDTA-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王健，蒋敏，陈梦柯，姚磊，徐静，王效山，
申请(专利权)人：国药集团国瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34