拉唑类化合物或其盐及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种新拉唑类化合物或其盐及其制备方法和用途，所述新拉唑类化合物具有通式（I）所示的结构，其中R1和R2各自独立地为C1‑6烷基，X代表氢原子或碱金属锂、钠、钾或碱土金属镁、钙。该化合物安全性更好，且治疗效果较现在的各种拉唑类化合物具有明显的优势。

【技术实现步骤摘要】
拉唑类化合物或其盐及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种新的拉唑类化合物，或其药物上可接受的盐，以及其制备方法和医药用途。
技术介绍
欧洲专利申请EP150586中公开了2-(吡啶基甲基硫代-或-亚磺酰基)-苯并咪唑，该化合物分子中吡啶部分的4-位上还可被烷基硫代基或芳基硫代基所取代。该申请指出了这种化合物具有一种长时间持续的抑制胃酸分泌作用。国际专利申请WO92/12967中，记载了以特定方式取代仍能有效地杀灭螺旋杆菌的2-(吡啶基甲硫基-或-亚磺酰基)-苯并咪唑，这些化合物能适于防治胃病。国际专利申请WO93/24480中，记载了以特定方式取代、能有效地杀灭螺旋杆菌的其他2-(吡啶基甲硫基-或-亚磺酰基)-苯并咪唑。中国专利200780020611.0公开了一种埃索美拉唑及其铵盐；200910032642.9公开了一种雷贝拉唑钠及其制备方法，除此之外，拉唑类化合物还有奥美拉唑、兰索拉唑、艾普拉唑、泰妥拉唑等等类似衍生物公开，其结构如下所示：奥美拉唑兰索拉唑艾普拉唑雷贝拉唑钠埃索美拉唑钠泰妥拉唑目前拉唑类化合物在治疗消化道疾病方面的研究得到了众多研究机构的关注，如何获得安全性更好，治疗效果更佳的拉唑类化合物一直是研究的热点与难点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的拉唑衍生物或其盐，该化合物安全性更好，且治疗效果较现在的各种拉唑类化合物具有明显的优势。本专利技术所述新的拉唑衍生物或其盐具有通式（I）所示的结构：其中R1和R2各自独立地为C1-6烷基，X代表氢原子或碱金属锂、钠、钾或碱土金属镁、钙。优选的，X代表氢原子或钠。优选的，R1为甲基，R2为乙基，X代表氢原子或钠。更优选的，所述化合物具有如下结构：优选的，通式化合物（I）或其盐是以（R）或（S）单一对映体形式或以富含对映体形式存在的化合物或其盐。本专利技术的另一目的还在于提供一种制备所述的通式化合物（I）或其盐的方法，包括如下步骤：（1）式（II）化合物在酸酐作用下得到式（III）化合物；（2）式（III）化合物经水解、取代、氯化后得式（XI）化合物；（3）式（XI）化合物与式（XII）化合物经缩合得式（XIII）化合物；（4）式（XIII）化合物经氧化之后得X为氢的式（I）化合物；任选的，当X代表碱金属或碱土金属时，还需将所述步骤（4）所得式（XIII）化合物与对应的碱金属或碱土金属的碱反应获得相应的盐；其中R1和R2各自独立地为C1-6烷基，X代表氢原子或碱金属锂、钠、钾或碱土金属镁、钙。本专利技术的另一目的还在于，提供一种含有所述的化合物（I）和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的另一目的还在于，提供所述的化合物（I）和/或其药学上可接受的盐或包含所述化合物（I）和/或其盐的组合物在用于制备杀灭幽门螺旋杆菌属细菌的药物中的应用。本专利技术的另一目的还在于，提供所述的化合物（I）和/或其药学上可接受的盐或包含所述化合物（I）和/或其盐的组合物在用于制备治疗和/或预防胃和/或肠疾病的药物中的应用。本专利技术通式化合物（Ⅰ）或其药学上可接受的盐显著提高了抗消化道溃疡的效果；对胃酸抑制较弱，大大降低了形成胃癌的风险；体内生物利用度更高。具体实施方式以下将结合实施例来具体说明本专利技术，本专利技术的实施例仅用于说明本专利技术的技术方案，并非限定本专利技术的保护范围。实施例一以制备式IX化合物为例，其制备工艺流程如下：将25g2,3-二甲基-4-氯-N-氧吡啶（式II化合物）、150ml乙酸酐投入到反应瓶中，油浴115℃反应3小时，减压蒸除乙酸酐，得式III化合物。室温下向所得式（III）化合物中加入100ml水，27克甲醇钠和100ml甲醇，60℃水浴反应2小时，冷却，用氯仿提取，干燥，过滤，浓缩干，得式IV化合物。向上步所得式IV化合物中加入乙醇钠17g，无水乙醇80ml，室温反应1小时后，加入二氯甲烷100ml，水100ml，充分晃动混合溶液，静置半小时后收集有机层，弃去水层，将有机层在55℃水浴中旋转蒸干，得式V化合物。MSm/z(ESI)：168.10(M+1)向式V化合物中加入200ml氯仿、40ml氯化亚砜，室温条件下反应3小时，减压浓缩，残余物中加入500ml水，用碳酸氢钠溶液调pH=8，氯仿提取，干燥，过滤浓缩干得式VI化合物38.7g。MSm/z(ESI)：186.06(M+1)将式VI化合物38.7g，5-甲基-2-巯基苯并咪唑（式VII化合物）32.8g、四丁基溴化铵0.5g、碳酸钾30g和无水乙醇220ml投入到反应瓶中，40℃反应2小时，过滤浓缩，残余物加入250ml二氯甲烷，水洗，干燥，过滤浓缩干，加入100ml乙酸乙酯重结晶，得式VIII化合物53.8g。MSm/z(ESI)：314.13(M+1)将式VIII化合物53.8g，双氧水100ml和无水乙醇100ml投入到反应瓶中，在低温恒温箱中控制温度为-5℃～-10℃，反应1小时，室温条件下向反应液中加入200ml二氯甲烷，水洗，干燥，过滤浓缩干，加入100ml乙酸乙酯重结晶，得目标化合物2-｛［4-（3-乙氧基）-3-甲基吡啶-2-基］-甲亚磺酰基｝-1H-5-甲基苯并咪唑（式IX化合物）45.9g。MSm/z(ESI)：330.12(M+1)实施例二2-｛［4-（3-乙氧基）-3-甲基吡啶-2-基］-甲亚磺酰基｝-1H-5-甲基苯并咪唑钠盐（式X化合物）的制备将上步产物2-｛［4-（3-乙氧基）-3-甲基吡啶-2-基］-甲亚磺酰基｝-1H-5-甲基苯并咪唑（式IX化合物10g、23.7mmol）加入到0.97g（24.2mmol）氢氧化钠和100ml水配置的溶液中，溶清后，加入200ml乙醇，减压浓缩至干，向残余物中加入叔丁基甲醚，过滤，干燥得目标产物6.49g，经结构确证为式X化合物。MSm/z(ESI)：352.11(M+1)实施例三2-｛［4-（3-乙氧基）-3-甲基吡啶-2-基］-甲亚磺酰基｝-1H-5-甲基苯并咪唑镁盐的制备将六水合氯化镁10.1克（0.05mol）溶于100ml水中，取10ml缓慢滴加到2-｛［4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基］-甲亚磺酰基｝-1H-5-甲基苯并咪唑钠盐（3.5克、0.01mol，实施例二产物）中，搅拌，过滤，真空干燥得2-｛［4-（3-乙氧基）-3-甲基吡啶-2-基］-甲亚磺酰基｝-1H-5-甲基苯并咪唑镁盐。MSm/z(ESI)：681.21(M+1)实验例一大鼠胃酸分泌影响实验1、试验目的比较拉唑类系列化合物对胃酸分泌的影响作用。2、试验材料（1）动物Wistar大鼠，体重200-210g，雄性，购自中国医学科学院动物研究所。（2）药物奥美拉唑（对照品1）、雷贝拉唑钠（对照品2）、泰妥拉唑（对照品3）、艾普拉唑钠（对照品4）、埃索美拉唑钠（对照品5）及本专利技术实施例二所得式X化合物，上述药物样品均由江苏豪森药业股份有限公司提供。（3）药物配制加1滴吐温－80助溶，用蒸馏水配制所需浓度。3、试验方法和结果取禁食48小时的大鼠，随机分组，每组10只。乙醚麻醉下行幽门结扎术，术时经十二指肠分别给予不同剂量的药物，给药体积为5ml/kg。术后5小时处死动物，收集胃液并测量体积，用0.1mol/LNaOH滴定法测定胃液中HC本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新拉唑类化合物或其盐，具有通式（I）所示的结构，其中R1和R2各自独立地为C1‑6烷基，X代表氢原子或碱金属锂、钠、钾或碱土金属镁、钙。

【技术特征摘要】
1.一种拉唑类化合物或其盐，具有通式(I)所示的结构，其中R1为甲基，R2为乙基，X代表氢原子、钠或镁。2.根据权利要求1所述的拉唑类化合物或其盐，其特征在于，所述化合物具有如下结构：3.根据权利要求1所述的拉唑类化合物或其盐，其特征在于，通式化合物(I)或其盐是以(R)或(S)单一对映体形式或以富含对映体形式存在的化合物或其盐。4.一种制备如前述任一项权利要求所述的拉唑类化合物或其盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：1)式(II)化合物在酸酐作用下得到式(III)化合物；2)式(III)化合物经水解、取代、氯化后得式(XI)化合物；3)式(XI)化合物与式(XII)化合物经缩合得式(XIII)化合物；4)式(XIII)化合物经氧化之后得X为氢的式(I)...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐耀昌，王听中，
申请(专利权)人：上海捷森药物化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31