一种藿胆滴丸制备方法技术

一种藿胆滴丸制备方法，按处方量分别取过60目的猪胆酸原料和聚乙二醇6000辅料，放入混合机内，充分混合，混合原料投入熔化缸内，加热熔化，在熔化介质同时获得分散均匀的浅色药液。在搅拌状态下加入规定处方量广藿香油，滴丸药液搅拌均匀后，将药液在一定保温条件下，控制速度地滴入具有一定温度梯度的冷却油列管中，收集成型滴丸，离心去除冷却油，收集滴丸。本发明专利技术滴制温度不超过85℃，有效药味广藿香油的挥发走失也会显著减少。本发明专利技术与粉体投料工艺相比较，使物料受热时间减半。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及固体分散体药物制剂，具体涉及属于中药制剂的
。
技术介绍
滴丸剂是一种固体分散体(Soild dispert1n)。所谓固体分散体是指分散相物质(包括各种物态)分散在固态介质形成的一种混合物质，其中的分散相物质可以以分子的、离子的或微粒的状态分散。固体分散体作为一种给药系统在现代制药中得到广泛的应用，固体或液体药物与基质加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的制剂，主要供口服应用。这种滴法制丸过程，实际上是将固体分散体制成滴丸的形式。 滴制法制丸始于1933年丹麦药厂制备的维生素A、D丸。国内始于1958年。近年，合成、半合成基质及固体分散技术的应用使滴丸剂有了迅速的发展，特别是在中药新制剂的开发中取得了很大的发展。《中国药典》1977年版率先收载滴丸剂型，1995年版收载滴丸剂9种，2000年版、2005年版和2010年版是明显增加，现国家食品药品监督管理局发布的中药滴丸批准文号有近100种，其中用于心血管系统的中药滴丸有20余种。 中药滴丸剂正日益受到人们的重视，它采用了西药先进的制剂手段，用固体分散技术制备的滴丸是一种中药制剂与粘膜表面充分接触，中药有效成分通过粘膜上表面细胞吸收、直接进人循环系统的给药方式的中成药制剂剂型，其突出的特点如不经过肝脏而直接吸收进入血液循环系统，有效地避免首过效应，具有疗效迅速，生物利用度高、副作用小、用药方便的特点舌下含服，吸收更好，起效更快。 藿胆滴丸最初由上海中药一厂于70年代末、在古方“清肝保脑丸”(别名藿胆丸)基础上研究开发了而成的新剂型，其处分由猪胆酸和广藿香油(Pogostemon cablin) 二味药组成，具有清热化浊，宣通鼻窍功效，用于风寒化热，胆火上攻引起的鼻塞欠通，鼻渊头痛。 现行的藿胆滴丸质量标准收载于中成药地方标准上升国家标准部分中的耳鼻喉科皮肤科分册内，其最新的转正标准对处方药味名称作了纠正，修改以前的“藿香油”为“广藿香油”(WS-11486(ZD-1486)-2002-2012Z)。标准中有二项鉴别，分别是薄层鉴别藿香油中的百秋里醇和猪胆酸中的猪去氧胆酸；含测是采用薄层扫描法检测猪胆酸中的猪去氧胆酸(≥ 2.7mg/ 丸)ο 藿胆滴丸的制备方法是先以少量乙醇加热溶解猪胆酸，然后加入到已熔化的聚乙二醇6 O O O中并充分混合，最后加入广藿香油，混匀后滴入经冷却的二甲基硅油介质中成型，除去表面油迹，即得。 上述标准工艺中用到少量乙醇，但此处的乙醇并不是作为药物处方成分，而仅是出于对猪胆酸先起到助溶作用。实际情况是被助溶后的猪去氧胆酸加入到熔化的聚乙二醇并在保温状态下搅拌混合0.5-1小时，料液中大部分乙醇会被挥发，但可以确认乙醇仍会在滴丸中滞留。乙醇的存在会使滴丸介质的内聚力下降，导致滴丸制剂硬度偏软易碎，更为不利的是使滴丸溶散时限延长，这使得法定工艺条件下的藿胆滴丸难以达到滴丸制剂新标准(2005年国家提高了滴丸制剂标准，规定其溶散时限测定时不能加挡板)的技术要求。 实验证明，减少乙醇加入量或不加乙醇的方法来制备藿胆滴丸，可以解决滴丸的偏软、溶散时限延长等质量问题，但这在实际生产操作中仍有诸多不便和不利因素。 以“少加乙醇”为例，先要用乙醇把猪胆酸调和成浆，然后以连续的方式，缓慢投入到已熔化的聚乙二醇中，为使猪胆酸均匀分散常需化较长时间。 若采用“不加乙醇”方案，即以猪胆酸粉体投料，则因猪胆酸的非水溶性特点会使此原料漂浮于聚乙二醇液面，从而迫使粉体投料过程以更缓慢的速度加入，同时为了改善猪胆酸溶化分散效果，常会适当提高聚乙二醇保温温度，这也会给药物本身的安全性带来潜在危险，因为聚乙二醇在100°c以上会产生热氧降解，产生甲酸化物和酯化物，其中的甲酸化过程中会伴有甲醛中间体生成。 显然如何在非高温状态下缩短猪胆酸溶化时间以及辅料聚乙二醇受热时间是本专利技术所要关注的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供，以克服现有技术所存在的上述缺点和不足。 本专利技术打破常规操作顺序，提出了低温混合-融化一体化工艺。所谓的低温“混合-融化”一体化是指猪胆酸原料与粉状的聚乙二醇6000预先充分混和，然后投料、低温加热融化，即可得均匀分散的猪胆酸聚乙二醇液。随后加入广藿香油便能启动滴丸的制备，整个工艺过程的温度控制在70-85°C，避免高于100°C。 本专利技术所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现: ，其特征在于，包括以下步骤: (I)分别取猪胆酸原料和聚乙二醇辅料，放入混合机内，充分混合，制成混合原料； (2)将步骤(1)制备的混合原料投入熔化缸内，加热熔化，在熔化介质同时获得分散均匀的浅色药液； (3)在搅拌状态下加入广藿香油，制成滴丸药液，将滴丸药液搅拌均匀； (4)将滴丸药液在保温条件下，控制滴速，滴入温度梯度的冷却油列管中，收集成型滴丸； (5)离心去除冷却油，收集滴丸，即成品。 步骤⑴中，所述猪胆酸为60目的粉末，用量为2~3kg。所述聚乙二醇为分子质量的聚乙二醇6000g/mol，用量为15~16kg。 步骤⑵中，所述熔化的温度为70~85°C。 步骤(3)中，所述广藿香油的量2~3kg。 步骤(4)中，在70~85°C保温条件下启动滴制。所述滴速为每分钟30~60滴。所述冷却油列管具有温度梯度，冷却油液面温度30~40°C，底部温度3~5°C。 进一步，所述冷却油列管装有冷却油，所述冷却油采用二甲基硅油，运动粘度为100 ~150 厘斯(mm2/s)的。 本专利技术的有益效果: 本专利技术工艺的最大特点是聚乙二醇熔化和猪胆酸混合同步进行，这既缩短了物料受热时间，又能在较低温度下获得分散均匀的稳定乳化药液，从而避免了高温对聚乙二醇所具有的潜在性破坏，确保了药物本身的安全性。由于滴制温度不超过85°C，有效药味广藿香油的挥发走失也会显著减少。与粉体投料工艺相比较，本专利技术能使物料受热时间减半。 针对在低温条件下猪胆酸溶解或分散不良的“担忧”，做了二项工艺验证性试验。取按新工艺方法制备的滴丸药液，首先在低温保温条件下静置3小时，结果发现滴丸药液未出现沉淀或分层现象。随后该滴丸药液过60目筛，结果药液能通过网筛，说明滴丸药液乳化状况良好，猪胆酸均匀分散不成问题。 【具体实施方式】 以下结合具体实施例例，对本专利技术作进步说明。应理解，以下实施例例仅用于说明本专利技术而非用于限定本专利技术的范围。 本专利技术制备工艺所得的藿胆滴丸质量评价以现行版中国药典(2010)中制剂通则为依据，结合该药中有效成分:猪去氧胆酸、广藿香油以及百秋里醇含量测定作出综合客观判断。 实施例1藿胆滴丸中猪去氧胆酸测定 照高效液相色谱法(中国药典2010版一部附录VI D)测定。 色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.1%冰醋酸(50:50)为流动相；蒸发光散射检测器。理论板数以猪去氧胆酸峰计算应不低于3500。 对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷减压干燥24小时的猪去氧胆酸对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，即得。 供试品溶液的制备取重量差异项下的本品适量，研细，取0.lg，精密称定，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种藿胆滴丸制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)分别取猪胆酸原料和聚乙二醇辅料，放入混合机内，充分混合，制成混合原料；(2)将步骤(1)制备的混合原料投入熔化缸内，加热熔化，在熔化介质同时获得分散均匀的浅色药液；(3)在搅拌状态下加入广藿香油，制成滴丸药液，将滴丸药液搅拌均匀；(4)将滴丸药液在保温条件下，控制滴速，滴入温度梯度的冷却油列管中，收集成型滴丸；(5)离心去除冷却油，收集滴丸，即成品。

【技术特征摘要】
1.一种藿胆滴丸制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)分别取猪胆酸原料和聚乙二醇辅料，放入混合机内，充分混合，制成混合原料； (2)将步骤(1)制备的混合原料投入熔化缸内，加热熔化，在熔化介质同时获得分散均匀的浅色药液； (3)在搅拌状态下加入广藿香油，制成滴丸药液，将滴丸药液搅拌均匀； (4)将滴丸药液在保温条件下，控制滴速，滴入温度梯度的冷却油列管中，收集成型滴丸； (5)离心去除冷却油，收集滴丸，即成品。2.根据权利要求1所述的一种藿胆滴丸制备方法，其特征在于:步骤⑴中，所述猪胆酸为60目的粉末,用量为2~3kg。3.根据权利要求1所述的一种藿胆滴丸制备方法，其特征在于:步骤(1)中，所述聚乙二醇为分子质量的聚乙二醇6000g/mol，用量为15~16kg。4.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱湧，奚静芳，张国明，
申请(专利权)人：上海雷允上药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31