本发明专利技术涉及多聚体丹酚酸在制备用于抑制主动脉瘤或主动脉夹层发生的药物中的用途；以及一种药物组合物，包括作为药学活性物质的多聚体丹酚酸，以及相关所需的辅剂等，该药物组合物可以用于抑制主动脉瘤或主动脉夹层的发生。所述多聚体丹酚酸为二聚体丹酚酸、三聚体丹酚酸或四聚体丹酚酸，其中，所述二聚体丹酚酸为迷迭香酸，所述三聚体丹酚酸为丹酚酸C、紫草酸或丹酚酸A，所述四聚体丹酚酸为丹酚酸B。
【技术实现步骤摘要】
多聚体丹酚酸在制备用于抑制主动脉瘤或主动脉夹层的发 生或发展的药物中的用途
本专利技术涉及药物领域，具体而言涉及多聚体丹酚酸，尤其是二聚体丹酚酸、三聚体 丹酚酸、四聚体丹酚酸在制备用于抑制主动脉瘤或主动脉夹层的发生的药物中的用途。
技术介绍
众所周之，丹参多酚酸（以下简称丹酚酸）是提取于唇形科植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge)的一类水溶性化合物，根据结构中苯环的数量可分为一聚体、二聚 体、三聚体和四聚体。其中，丹参素、原儿茶醛为一聚体的代表；迷迭香酸为二聚体的代表； 紫草酸、丹酚酸A、丹酚酸C为三聚体的代表；丹酚酸B为四聚体的代表。这些代表性的化 合物的结构如图1所示。 主动脉瘤和主动脉夹层是主动脉病变的两类重要疾病。主动脉瘤是主动脉壁出现 明显的扩大，当发展到一定阶段可破裂出血。主动脉夹层是主动脉内血液沿血管内膜撕裂 处流动，造成主动脉内膜和中膜的分裂状态，如不及时医治可危及生命。主动脉瘤和主动脉 夹层的病因非常复杂，吸烟、高血压和动脉粥样硬化等是最常见的诱发因素。表现为中层和 外膜的细胞外基质降解，动脉壁变薄及炎症细胞的侵入。基质金属蛋白酶（MMPs)可降解细 胞外基质，在主动脉瘤或主动脉夹层的形成过程中发挥重要作用。 丹酚酸A是已知的对心血管保护有重要作用的化合物，溶于乙醇、乙醚，熔点为 315?323°C。对心绞痛及急性心肌梗塞、脑血栓形成的后遗症、硬皮病、视网膜中央动脉栓 塞、神经性耳聋、白噻氏综合征及结节性红斑等有一定效果，但尚未见丹酚酸A或其他丹酚 酸用于主动脉瘤或主动脉夹层治疗的研究报道。
技术实现思路
本申请提供了一种多聚体丹酚酸，尤其是二聚体丹酚酸、三聚体丹酚酸、四聚体丹 酚酸在制备用于抑制主动脉瘤或主动脉夹层的发生或发展的药物中的用途。 优选地，所述多聚体丹酚酸为二聚体丹酚酸、三聚体丹酚酸或四聚体丹酚酸。更优 选地，所述二聚体丹酚酸为迷迭香酸，所述三聚体丹酚酸为丹酚酸C，紫草酸或丹酚酸A，所 述四聚体丹酚酸为丹酚酸B。进一步优选地，所述多聚体丹酚酸为丹酚酸A或丹酚酸B。 -种药物组合物，包括作为药学活性物质的多聚体丹酚酸，以及相关所需的辅剂 等，该药物组合物可以用于抑制主动脉瘤或主动脉夹层的发生。 优选地，所述多聚体丹酚酸为二聚体丹酚酸、三聚体丹酚酸或四聚体丹酚酸。更优 选地，所述二聚体丹酚酸为迷迭香酸，所述三聚体丹酚酸为丹酚酸C，紫草酸或丹酚酸A，所 述四聚体丹酚酸为丹酚酸B。进一步优选地，所述多聚体丹酚酸为丹酚酸A或丹酚酸B。 【附图说明】 图1为代表性多聚体丹酚酸的化学结构图； 图2为Biacore检测数据图； 图3为酶动力学实验结果图； 图4为主动脉瘤或主动脉夹层动物实验结果的图； 图5为收缩压测定和血脂测定、血管病变程度的实验结果图； 图6为采用620M-DMT微血管张力测定的曲线图； 图7为丹酚酸A改善损伤血管的组织学结构图； 图8为明胶酶谱的方法评价丹酚酸A的酶抑制活性的实验结果图； 图9为对肝脏组织采用HE染色进行组织学评价的照片； 图10为小鼠粪便菌群培养的照片； 图11为小鼠主动脉血管结构的电镜照片。 【具体实施方式】 实验实施例 1、多聚体丹酚酸与MMP-9蛋白直接结合的Biacore检测 通过蛋白重组技术获得MMP-9催化域蛋白，并验证该蛋白具有降解胶原等底物的 能力，然后利用表面等离子共振技术（Biac 〇re3000仪器）考察评价多聚体丹酚酸中代表性 酚酸与MMP-9催化域蛋白的直接结合能力。 2、酶动力学筛选试验 采用突光多肽thiopeptolide (购自Bachem Bioscienc)作为MMP-9的突光底物， 考察不同浓度丹酚酸(丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、紫草酸、原儿茶醛、丹参素和迷迭香酸） 对MMP-9的抑制活性，并利用双倒数法进行数据分析，并计算Ki值评价多聚体丹酚酸对 MMP-9的抑制能力。 3、主动脉瘤或主动脉夹层动物模型的制备和化合物处理 SPF级8周龄ΑΡ0Ε+小鼠57只，C57小鼠10只。ΑΡ0Ε+小鼠持续喂 食高脂饲料，采用异氟烧麻醉，皮下埋置ALZET缓释泵（Micro-osmotic pump Modell004, Lot: 10221-09, Durect Corporation),维持血管紧张素 II 的释放速度为 1. 1 μ g/hour，埋泵1周后进行腹腔注射给药，埋泵4周后进行化合物药效评价。试验分为 以下六组：C57小鼠给予生理盐水作为正常动物对照组（C57, η=10)，ΑΡ0Ε+小鼠给予生理 盐水作为疾病模型鼠（n=12)，APOE-a小鼠每天给予10mg/kg丹酚酸Α(η=11)，ΑΡ0Ε+小鼠 每天给予20mg/kg SalA(n=12)，ΑΡ0Ε+小鼠每天给予10mg/kg强力霉素（η=11)，ΑΡ0Ε+小 鼠每天给予20mg/kg强力霉素（n=ll)。埋泵28天后进行小鼠眼眶取血，脏器称重，组织冻 存，组织固定包埋等。动物实验均通过上海药物所动物学会兽医护理、伦理福利专业委员会 准许。实验人员具备实验动物与动物实验培训合格证书。 4、收缩压测定和血脂测定 于皮下埋置微量注射泵的第0周，第2周进行血压检测。收缩压测定采用尾套 法，采用NIBP鼠尾无创血压测量分析系统（上海奥尔科生物科技有限公司）将小鼠置于 37° C动物保温毯上预热10min，测量小鼠在安静、清醒状态下的尾动脉压5次，取其平均 值。血脂的测定于取材前18小时禁食，采用眼眶取血，3000r/min离心分离血清，采用甘油 三脂（TG)和总胆固醇（TCH)测定试剂盒（浙江东瓯生物工程有限公司）测定血清中甘油 三脂和总胆固醇的水平。 5、血管病变程度的评价 血管紧张素 II处理28天后，小鼠进行取材。主动脉直径与C57对照小鼠相比扩 张彡150%(即血管直径大于1. 2mm)便认为是主动脉瘤模型成立，并计算动脉瘤的发生率。 通过动物解剖和组织切片评价主动脉夹层的发生率。 6、组织学分析 主动脉取出后进行体式显微镜拍照，用4%多聚甲醛进行固定48h，而后进行石蜡 包埋。主动脉石蜡切片（3_)用于HE染色，天狼猩红染色。 7、DMT微血管张力测定实验 米用 62〇M_DMT 微血管张力测定系统（Danish Myo Technology A/ S, Aarhus, Denmark)。将两根不锈钢金属丝穿过肾下动脉内腔,两根金属丝分别固定于固定 架两端从而将肾下动脉固定于固定架上。固定架的一端与微定位器相连，控制肾下动脉周 长；另一端与张力转换器相连，用于测量血管张力变化。肾下动脉浸没于充有95%0 2和5%〇)2 的混合气和Krebs溶液的浴槽中，浴槽可加热至37°C，肾下动脉可维持活性数小时。肾下动 脉被固定及平衡后，通过血管标准化程序测定微血管的长度-张力关系从而确定肾下动脉 最佳初始张力。每个血管环先用10 _5M苯肾上腺素收缩稳定至平台期，然后给予KT9 一 1(T5M乙酰胆碱测量各血管的舒张力。 8、血清 MMP-2、MM本文档来自技高网...
【技术保护点】
多聚体丹酚酸在制备用于抑制主动脉瘤或主动脉夹层的发生的药物中的用途。
【技术特征摘要】
1. 多聚体丹酚酸在制备用于抑制主动脉瘤或主动脉夹层的发生的药物中的用途。2. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述多聚体丹酚酸为二聚体丹酚酸、三聚体丹酚 酸或四聚体丹酚酸。3. 根据权利要求2所述的用途，其中，所述二聚体丹酚酸为迷迭香酸，所述三聚体丹酚 酸为丹酚酸C、紫草酸或丹酚酸A，所述四聚体丹酚酸为丹酚酸B。4. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述多聚体丹酚酸为丹酚酸A或丹酚酸B。5. -种药物组合物，包括作为药...
【专利技术属性】
技术研发人员：果德安，姜宝红，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31
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