一种制备贝洛替康的方法，其工艺步骤包括：将天然喜树碱与硫酸亚铁盐、硫酸水溶液和甲基源化合物混合均匀，在冷却条件下向其中滴加过氧化氢；反应产物萃取纯化；所得的化合物与异丙基胺、酸和亚甲基源化合物于极性溶剂中混合均匀，加热条件下进行曼尼希反应；反应产物与未反应的原料分离，经成盐结晶，得贝洛替康。本发明专利技术的优点：本发明专利技术与已有报道的半合成制备方法比较，具有原料成本较低、能耗少、可控性强等优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式（I）的(20S)-7-[2-(异丙基氨基)乙基]喜树碱盐酸盐，即抗肿瘤药物贝洛替康的制备方法。 （I）
技术介绍
喜树碱是从植物喜树中分离得到的一种天然生物碱，该化合物及其衍生物因可以抑制拓扑异构酶（I）而具有抗肿瘤活性。目前，已有若干种喜树碱类衍生物应用于抗肿瘤临床，其中，式（I）化合物(20S)-7-[2-(异丙基氨基)乙基]喜树碱盐酸盐，即贝洛替康，已用于治疗小细胞肺癌和卵巢癌。式（I）化合物，根据文献Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 6, P845的报道，可用如下全合成方法制备： i) i-PrNH2, (CH2O)n, HCl, ii) CbzCl, Et3N, iii) Na2S2O4, iv) p-TsOH。其中，式（II）化合物需另用手性催化方法制备，因此实际制备过程步骤多，总收率低，不利于工业化生产。文献J. Heterocyclic Chem. Vol. 37, P1141报道了利用天然产物喜树碱作为原料，半合成式（I）化合物的制备方法，仅需甲基化、胺甲基化两步反应，总收率约40%，具有较高的实用价值。具体合成路线如下： i) FeSO4, H2SO4, AcOH, t-BuOOH, H2O, ii) i-PrNH2, HCl, DMSO。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种条件温和、操作简便、且具有较高经济性的贝洛替康半合成制备方法。本专利技术通过以下反应及纯化步骤实现：i) 甲基源化合物, FeSO4, H2SO4, H2O2, H2O,ii) 亚甲基源化合物, i-PrNH2, 酸, 极性溶剂, 加热.其工艺步骤包括：① 将天然喜树碱与硫酸亚铁盐、硫酸水溶液和甲基源化合物混合均匀，在冷却条件下向其中滴加过氧化氢，进行自由基甲基化反应；② 将步骤①的反应产物萃取纯化；③ 将步骤②所得的化合物与异丙基胺、酸和亚甲基源化合物于极性溶剂中混合均匀，加热条件下进行曼尼希反应；④ 将步骤③的反应产物与未反应的原料分离，经成盐结晶，得贝洛替康。步骤①所述甲基源化合物为乙醛水溶液、三聚乙醛、四聚乙醛或丙酮，优选四聚乙醛或丙酮；用量为2-10摩尔当量，优选3-5摩尔当量。步骤①所述冷却条件为-10℃至25℃，优选0℃至5℃。步骤③所述亚甲基源化合物为甲醛水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛，优选三聚甲醛；用量为1-5摩尔当量，优选2-3摩尔当量。步骤③所述极性溶剂为质子性极性溶剂（如水、醇、质子酸等）或非质子性极性溶剂（如四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等），优选使用质子性极性溶剂，特别的，优选使用水、甲醇、乙醇或乙酸。步骤③所述加热条件为所用极性溶剂的沸点温度，优选80℃至110℃。步骤②所述的酸为有机酸或无机酸。有机酸是甲酸或乙酸，无机酸是如盐酸、硫酸或磷酸。本专利技术的优点：本专利技术与已有报道的半合成制备方法比较，具有原料成本较低、能耗少、可控性强等优点。 具体实施方式本专利技术工艺步骤包括：① 将天然喜树碱，即式（III）化合物与一定量的硫酸亚铁盐、硫酸水溶液、甲基源化合物混合均匀，冷却条件下向其中滴加过氧化氢，进行自由基甲基化反应；② 将步骤①反应产物萃取纯化，得式（IV）化合物；③ 将式（IV）化合物与一定量的异丙基胺、酸、亚甲基源化合物于极性溶剂中混合均匀，加热条件下进行曼尼希反应；④ 将步骤③反应产物与未反应的原料分离，经成盐结晶，得式（I）化合物，即贝洛替康。其中：步骤①所述甲基源化合物为乙醛水溶液、三聚乙醛、四聚乙醛或丙酮，优选四聚乙醛或丙酮；用量为2-10摩尔当量，优选3-5摩尔当量。步骤①中硫酸亚铁盐用量为0.1-0.5摩尔当量，优选0.25-0.35摩尔当量；过氧化氢用量2-10摩尔当量，优选2-4摩尔当量。步骤①所述冷却条件为-10℃至25℃，优选0℃至5℃。步骤③所述亚甲基源化合物为甲醛水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛，优选三聚甲醛；用量为1-5摩尔当量，优选2-3摩尔当量。步骤③中异丙基胺用量为1-5摩尔当量，优选2-3摩尔当量。步骤③所述酸为有机酸（如甲酸、乙酸等）或无机酸（如盐酸、硫酸、磷酸等），优选使用盐酸、磷酸或乙酸，特别的，优选使用盐酸。步骤③所述极性溶剂为质子性极性溶剂（如水、醇、质子酸等）或非质子性极性溶剂（如四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等），优选使用质子性极性溶剂，特别的，优选使用水、甲醇、乙醇或乙酸。步骤③所述加热条件一般为所用极性溶剂的沸点温度，优选80℃至110℃。下面以具体实施例，进一步阐述本专利技术。这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实施例1在2L三口瓶中，加入喜树碱35g（0.1mol），七水硫酸亚铁10g（36mmol），四聚乙醛20g（0.11mol），冷至0℃的6M硫酸1.2L，搅拌均匀后，冰浴下滴加30%过氧化氢25mL（0.22mol）。滴毕，控温继续反应4h，然后用氢氧化钠调节pH至弱碱性，二氯甲烷萃取，旋干，所得固体利用硅胶柱色谱提纯（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇）。将上述得到的中间体30g（83mmol），三聚甲醛10g（0.11mol），异丙基胺30mL（0.35mol），冰乙酸400mL，于1L三口瓶中搅拌回流1h。冷却后，用氢氧化钠调节pH至弱碱性，二氯甲烷萃取，旋干，所得固体用适量甲醇溶解后，用浓盐酸调节pH至弱酸性，利用硅胶柱色谱提纯（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇），得贝洛替康。 实施例2在2L三口瓶中，加入喜树碱35g（0.1mol），七水硫酸亚铁10g（36mmol），丙酮30mL（0.41mol），水700mL，搅拌均匀后冷至0℃，冰浴下滴加浓硫酸400mL，再滴加30%过氧化氢25mL（0.22mol）。滴毕，控温继续反应4h，然后用碳酸钾调节pH至中性，三氯甲烷萃取，浓缩结晶。将上述得到的中间体30g（83mmol），三聚甲醛7g（78mmol），异丙基胺20mL（0.23mol），浓盐酸20mL，水500mL，于1L三口瓶中搅拌回流2h。冷却后，乙酸乙酯萃取，浓缩后利用硅胶柱色谱提纯（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇），得贝洛替康。 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备贝洛替康的方法，其特征在于工艺步骤包括：① 将天然喜树碱与硫酸亚铁盐、硫酸水溶液和甲基源化合物混合均匀，在冷却条件下向其中滴加过氧化氢，进行自由基甲基化反应；② 将步骤①的反应产物萃取纯化；③ 将步骤②所得的化合物与异丙基胺、酸和亚甲基源化合物于极性溶剂中混合均匀，加热条件下进行曼尼希反应；④ 将步骤③的反应产物与未反应的原料分离，经成盐结晶，得贝洛替康。
【技术特征摘要】
1.一种制备贝洛替康的方法，其特征在于工艺步骤包括：
① 将天然喜树碱与硫酸亚铁盐、硫酸水溶液和甲基源化合物混合均匀，在冷却条件下向其中滴加过氧化氢，进行自由基甲基化反应；
② 将步骤①的反应产物萃取纯化；
③ 将步骤②所得的化合物与异丙基胺、酸和亚甲基源化合物于极性溶剂中混合均匀，加热条件下进行曼尼希反应；
④ 将步骤③的反应产物与未反应的原料分离，经成盐结晶，得贝洛替康。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤①所述甲基源化合物为乙醛水溶液、三聚乙醛、四聚乙醛或丙酮，优选四聚乙醛或丙酮；用量为2-10摩尔当量，优选3-5摩尔当量。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤①所述冷却条件为-10℃至25℃，优选0℃至5℃。
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【专利技术属性】
技术研发人员：李立，李立威，杨成雄，
申请(专利权)人：荆楚理工学院，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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