温敏水凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种温敏水凝胶，该温敏水凝胶为PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，其中，PLGA共聚物中丙交酯与乙交酯的质量比为2～4∶1，该丙交酯与乙交酯之和的质量与PEG的质量比为1～2∶1。本发明专利技术还公开了该温敏水凝胶的制备方法及其在内镜黏膜下剥离术中的应用。本发明专利技术的温敏水凝胶，用作内镜黏膜下剥离术中的标记物载体时，能增加粘膜隆起高度，并防止标记物在粘膜下层的扩散，从而确保在内镜黏膜下剥离手术中切割完整，减少穿孔和出血的风险，提高手术的安全性和效率，减轻患者的痛苦。

【技术实现步骤摘要】
温敏水凝胶及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种温敏水凝胶及其制备方法和应用。
技术介绍
聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLGA-PEG-PLGA)三嵌段共聚物，在体内注射后，由于温度的变化，共聚物溶液由原来的溶液转变为半固体凝胶。同时，PLGA-PEG-PLGA具有生物兼容性和可生物降解性，由于其合成的原料及其降解产物乳酸、羟基乙酸、PEG都是人体内的正常代谢产物，因此具有良好的生物兼容性；在提纯过程中无需使用有机溶剂，解决了以前各种类似高分子化合物提取过程中遇到的有机溶剂残留问题，并减少了生产过程中的有机溶剂污染和易燃、易爆等问题；反向热敏性，在一定的水溶液(如25%，w/w)在室温条件下(如25°C )，以液体状态存在，升高温度(如达到30~60°C )则发生凝胶，形成半固体水凝胶。胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，据2000年资料统计，全球每年新发胃癌87万例，占所有新发癌症病例的9%，仅次于肺癌、乳腺癌和肠癌，居第4位。每年约有64万人因胃癌死亡，居癌症死因的第2位。恶性肿瘤是中国人口的第二大死因，胃癌死亡居恶性肿瘤死亡首位，是威胁我国人民生命健康最严重的恶性肿瘤之一。由于病情发展快，发现症状后如不进行治疗，90%以上患者在I年内死亡。外科手术仍然是目前的主要治疗手段，但通过外科手术对胃癌进行根治的仅占1/3，术后5年生存率仅25%，主要原因是对早期胃癌的漏诊、误诊，早期胃癌的临床症状不明显，大规模观察研究指出约70%的早期胃癌患者无贫血、咽下困难和体质量减轻等症状，正确掌握癌前病变的诊断和合理的处置，特别是对重度的或疑似癌变的异型增生，采用手术切除或内镜进行处理的治疗手段，对患者的健康及我国有限的医疗资源均有重要意义。内镜黏膜下剥离术(endoscopicsubmucosal dissect1n, ESD)是一种安全有效的内镜下微创治疗早期胃癌及癌前病变的新技术。ESD可完整切除较大病灶、提供病理诊断材料，为早期胃癌及癌前病变的诊疗开辟了新的途径。现在ESD术中使用的标记物是加入美兰标记物的高渗甘油果糖溶液，在手术过程中，容易出现美兰扩散，标记不清，隆起效果不明显现象。内镜下ESD治疗的并发症包括疼痛、出血和穿孔。术后疼痛程度多较为温和，出血是最常见的并发症，穿孔是危险程度最大的并发症。
技术实现思路
本专利技术要解决目前内镜黏膜下剥离术(ESD)中缺乏隆起效果明显且可完全剥离的标记物载体的技术问题，提供一种温敏水凝胶，该温敏水凝胶是温度诱导型原位凝胶化的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLGA-PEG-PLGA)三嵌段共聚物，使用该PLGA-PEG-PLGA共聚物溶液作为标记物美兰的注射载体，可以确保在ESD手术中切割完整，并且可减少穿孔和出血的风险，提高手术的安全性和效率，减轻患者的痛苦。 此外，还需要提供一种温敏水凝胶的制备方法及其在内镜黏膜下剥离术中的应用。为了解决上述技术问题，本专利技术通过如下技术方案实现:在本专利技术的一个方面，提供了一种温敏水凝胶，所述温敏水凝胶为PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，其中，PLGA为疏水性丙交酯-乙交酯共聚物，PEG为亲水性聚乙二醇聚合物，所述PLGA共聚物中丙交酯(LA)与乙交酯(GA)的质量比为2~4: 1，所述丙交酯与乙交酯之和的质量与PEG的质量比即(LA+GA)/PEG为I~2: I。优选的，所述PLGA共聚物中丙交酯与乙交酯的质量比为2.5: I ;所述丙交酯与乙交酯之和的质量与PEG的质量比即(LA+GA)/PEG为2: I。优选的，所述PEG聚合物包含PEG1000和PEG1500，该PEG1000和PEG1500的质量比为1:1。在本专利技术的另一方面，提供了一种温敏水凝胶的制备方法，包括以下步骤:(I)将PEG1000和PEG1500以一定的质量比混合后，在合适的温度下真空回流2~4小时，去除PEG1000和PEG1500中的水份；(2)加入丙交酯、乙交酯，抽真空条件下外温加热至80~100°C 5~20分钟至固体溶解，所述加入的丙交酯与乙交酯的质量比为2~4: 1，该丙交酯与乙交酯之和的质量与PEG总量的质量比为1~2: 1 ；(3)冷却至室温后，加入催化剂，用回流冷凝装置在外温120~160°C反应6~12小时，停止加热抽真空20~40分钟，冷却至室温，即得产物PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物。优选的，在步骤(3)之后，还包括下述步骤(4):用蒸馏水在冰浴中溶解所得产物，加热至60~90°C产生沉淀，弃去上清液，重复该溶解与沉淀操作2~4次，去除未反应的乙交酯、丙交酯和低分子量共聚物，收集未溶于水的沉淀，即得去除杂质后的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物产物。优选的，在步骤(4)之后，还包括下述步骤(5):将所得产物真空冷冻干燥后于低温保存。优选的，在本专利技术的一个实施例中，步骤(2)中的丙交酯与乙交酯的质量比为2.5: 1，该丙交酯与乙交酯之和的质量与PEG总量的质量比为2: 1，步骤(3)中，在外温142°C反应8小时。在本专利技术的另一方面，还提供了上述温敏水凝胶的应用，用于制备内镜黏膜下剥离术中的标记物载体。在内镜黏膜下剥离术(ESD)前，将含有0.2% Wt浓度美兰标记物的本专利技术三嵌段共聚物溶液通过内镜注射针注入到早期胃癌病变部位的粘膜下层，在37°C体温条件下，一分钟内共聚物溶液会向半固体凝胶状转变，保持在手术期间粘膜隆起，能防止标记物美兰在粘膜下层的扩散，增加手术的准确性。并且，本专利技术共聚物溶液作为美兰标记物载体应用在ESD手术中，能减少出血风险，增加隆起高度，有利于手术顺利进行。优选的，所述温敏水凝胶在内镜黏膜下剥离术中的使用浓度为15%~30%。本专利技术的温敏水凝胶，是一种温度诱导型原位凝胶化的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，该三嵌段共聚物在常温下浓度为15~30% wt时，以液体状态存在，在溶液中形成胶束，随着温度的升高，聚合物和水之间的氢键断裂，胶束聚集，形成凝胶。在人体温度时，该聚合物溶液能够快速转化成半固体凝胶，这个特性决定了该共聚物作为标记载体在病变部位的固定性，并且该材料具有生物可降解性和生物相容性，可以广泛应用于医药行业。【附图说明】下面结合附图和【具体实施方式】对本专利技术作进一步详细的说明。图1是本专利技术实施例1三嵌段共聚物的核磁氢谱图；图2是本专利技术实施例2三嵌段共聚物的相变图；图3是本专利技术实施例3温敏水凝胶在离体猪胃中的标记作用和剥离效果图。【具体实施方式】本专利技术研制了一种温度诱导型的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，该共聚物能够在温度由室温向体温转变的过程中，由澄清的溶液向半固体凝胶状态改变，它的转变机制是一定浓度的PLGA-PEG-PLGA水溶液，在常温状态处于溶液状态，PLGA-PEG-PLGA在水溶液中形成胶束，当温度升高至34°C~39°C时，聚合物与水分子之间的氢键断裂，发生脱水化作用，胶束聚集从而形成半固体凝胶状。本专利技术的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物中，PLGA为疏水性丙交酯-乙交酯共聚物，PEG为亲水性聚乙二醇聚合物，PLGA共聚物中丙交酯与乙交酯的质量比为2~4: 1，该丙交酯与乙交酯之和的质量与PEG的质量比为I~2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种温敏水凝胶，其特征在于，所述温敏水凝胶为PLGA‑PEG‑PLGA三嵌段共聚物，其中，PLGA为丙交酯‑乙交酯共聚物，PEG为聚乙二醇聚合物，所述PLGA共聚物中丙交酯与乙交酯的质量比为2～4∶1，所述丙交酯与乙交酯之和的质量与PEG的质量比为1～2∶1。

【技术特征摘要】
1.一种温敏水凝胶，其特征在于，所述温敏水凝胶为PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，其中，PLGA为丙交酯-乙交酯共聚物，PEG为聚乙二醇聚合物，所述PLGA共聚物中丙交酯与乙交酯的质量比为2~4: 1，所述丙交酯与乙交酯之和的质量与PEG的质量比为I~2: I。2.根据权利要求1所述的温敏水凝胶，其特征在于，所述PLGA共聚物中丙交酯与乙交酯的质量比为2.5: I。3.根据权利要求1所述的温敏水凝胶，其特征在于，所述丙交酯与乙交酯之和的质量与PEG的质量比为2: I。4.根据权利要求1至3中任一项所述的温敏水凝胶，其特征在于，所述PEG聚合物包含PEG1000 和 PEG1500，该 PEG1000 和 PEG1500 的质量比为 I: I。5.一种温敏水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)将PEG1000和PEG1500以一定的质量比混合后，在合适的温度下真空回流2~4小时，去除PEG1000和PEG1500中的水份； (2)加入丙交酯、乙交酯，抽真空条件下外温加热至80~100°C5~20分钟至固体溶解，所述加入的丙交酯与乙交酯的质量比为2~4: 1，该丙交酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：高申，张敏，朱全刚，金震东，刘青青，高静，施新岗，刘枫，刘继勇，王晓宇，张丽娟，戴子渊，台宗光，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31