预防或抑制炎症反应和血管新生的小分子多肽及其应用制造技术

本发明专利技术涉及预防和抑制炎症反应和血管新生的小分子多肽及其应用。本发明专利技术还涉及所述小分子多肽的制法以及含所述多肽的药物组合物。本发明专利技术多肽具有多种优点，例如分子量小，可透过各种眼组织屏障；水溶性好，能在中性泪液、房水和玻璃体中保持较高的浓度；合成简单、制备成本低等。

【技术实现步骤摘要】
预防或抑制炎症反应和血管新生的小分子多肽及其应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体地，本专利技术涉及一类预防和/或治疗炎症反应和血管新生的小分子多肽及其应用。
技术介绍
炎症是具有血管系统的机体组织对内外环境的有害刺激所产生的一种复杂的生理和病理反应。它既是一种保护性防御反应，亦是引起人体多种重要疾病的共同通路，如感染、肿瘤、心脑血管病、神经退行性变、变态反应性疾病和自身免疫性疾病等。病原体感染、各种内外源性损伤等刺激因素持续存在，可刺激多种免疫和炎症细胞，启动适应性免疫，介导各种促炎细胞因子、生物活性物质和生长因子的产生，如TNF-α、IL-1β、IL-6、CCL、CXCL、COX-2、活性氧(ROS)、粘附分子、VEGF和TGF-β等等，进而发生级联放大效应，引起组织和细胞损伤、增殖、迁移、凋亡、自噬、坏死、新生血管形成等各种病理反应。而病理性新生血管发生也是多种全身和局部疾病的病理基础，包括新生血管性眼病、肿瘤新生血管、风湿性关节炎、银屑病等，它涉及血管内皮细胞的增殖、迁移、侵蚀及管腔形成等多个过程，受到促血管生长因子和抑血管生长因子平衡的严格调控，这种平衡被打破即可启动血管生成的细胞信号，从而导致其发生。由此可见炎症和新生血管发生在发病机理和累及疾病等方面有着密切的联系。同样眼部的多种疾病，如角膜感染、葡萄膜炎、炎症相关的青光眼、新生血管性青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜周围静脉炎、视网膜静脉阻塞、老年性黄斑变性等，都与眼组织的炎症浸润、渗出、新生血管性出血和纤维化等病理改变密切相关，导致患者的视功能严重受损，继而影响其生活质量。然而，目前这类疾病的治疗方法十分有限，效果也欠理想，安全性尚有待进一步认定。主要的治疗方法为局部或全身使用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗TNF-α拮抗剂和VEGF抑制剂等。这些药物通常可发挥一定的疗效，但由于此类疾病的复发性和顽固性，长期使用激素和免疫抑制剂可引起眼压升高、白内障、眼内炎、骨质疏松、肝肾功能损伤、糖尿病等严重并发症；而TNF-α拮抗剂存在加重或诱发脱髓鞘疾病、双侧前部视神经病变、肺结核等的风险。同时TNF-α和VEGF抑制剂类的药物均为生物大分子，受到眼部解剖和功能屏障限制的影响，局部或全身给药均很难在眼组织达到理想的生物利用度；其次，眼球是人体一特殊的免疫豁免器官，上述外源性的生物大分子蛋白药物多次进入眼球，可能会诱发抗原抗体反应，触发或加重眼部炎症损伤；另外，抗TNF-α、VEGF等这类生物制剂较传统药物相比毒性更小，作用靶点更明确，但这些生物治疗药物合成复杂、对生物技术下游工艺和生产要求高，因此使得其价格昂贵，对其广泛推广应用形成一定的障碍。由此可见，寻找具有特异生物学活性和良好生物相容性的小分子抗炎和抗新生血管药物，可经无创或微创的给药途径透过各层眼组织屏障，提高眼局部的生物利用度，以减少局部和全身的副作用，已成为上述多种致盲性眼病临床治疗领域一个亟待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种具有防治炎症反应和血管新生双重作用的小分子多肽及其应用。在本专利技术的第一方面，提供了一种下式I表示的多肽，或其药学上可接受的盐[Xaa0]-[Xaa1]-[Xaa2]-[Xaa3]-[Xaa4]-[Xaa5]-[Xaa6]-[Xaa7]-[Xaa8]-[Xaa9]-[Xaa10]-[Xaa11]-[Xaa12]-[Xaa13]-[Xaa14]-[Xaa15]-[Xaa16]-[Xaa17]-[Xaa18]-[Xaa19]-[Xaa20]-[Xaa21]-[Xaa22]-[Xaa23]-[Xaa24](I)式中，Xaa0是无，或1-3个氨基酸构成肽段；Xaa1是选自下组的氨基酸：Lys、Arg、Gln、或Asn；Xaa2是选自下组的氨基酸：Asp、或Glu；Xaa3是选自下组的氨基酸：Lys、Arg、Gln、或Asn；Xaa4是选自下组的氨基酸：Ala、Val、Leu、或Ile；Xaa5是选自下组的氨基酸：Met、Leu、Phe、或Ile；Xaa6是选自下组的氨基酸：Leu、Ile、Val、Met、Ala、或Phe；Xaa7是选自下组的氨基酸：Phe、Leu、Val、Ile、Ala、或Tyr；Xaa8是选自下组的氨基酸：Thr、或Ser；Xaa9是选自下组的氨基酸：Tyr、Trp、Phe、Thr、或Ser；Xaa10是选自下组的氨基酸：Asp、或Glu；Xaa11是选自下组的氨基酸：Gln、或Asn；Xaa12是选自下组的氨基酸：Tyr、Trp、Phe、Thr、或Ser；Xaa13是选自下组的氨基酸：Gln、或Asn；Xaa14是选自下组的氨基酸：Glu、或Asp；Xaa15是选自下组的氨基酸：Asn、Gln、His、Lys、或Arg；Xaa16是选自下组的氨基酸：Asn、Gln、His、Lys、或Arg；Xaa17是选自下组的氨基酸：Val、Ile、Leu、Met、Phe、或Ala；Xaa18是选自下组的氨基酸：Asp、或Glu；Xaa19是选自下组的氨基酸：Gln、或Asn；Xaa20是选自下组的氨基酸：Ala、Val、或Leu、Ile；Xaa21是选自下组的氨基酸：Ser、或Thr；Xaa22是选自下组的氨基酸：Gly、Pro、或Ala；Xaa23是选自下组的氨基酸：Ser、或Thr；Xaa24是无，或1-3个氨基酸构成肽段；并且所述的多肽的长度为23～29个氨基酸。更佳地，所述的肽段为Xaa1是选自下组的氨基酸：Lys、或Arg；Xaa2是选自下组的氨基酸：Asp、或Glu；Xaa3是选自下组的氨基酸：Lys、或Arg；Xaa4是选自下组的氨基酸：Ala、或Val；Xaa5是选自下组的氨基酸：Met、或Leu；Xaa6是选自下组的氨基酸：Leu、或Ile；Xaa7是选自下组的氨基酸：Phe、或Leu；Xaa8是选自下组的氨基酸：Thr、或Ser；Xaa9是选自下组的氨基酸：Tyr、或Phe；Xaa10是选自下组的氨基酸：Asp、或Glu；Xaa11是选自下组的氨基酸：Gln、或Asn；Xaa12是选自下组的氨基酸：Tyr、或Phe；Xaa13是选自下组的氨基酸：Gln、或Asn；Xaa14是选自下组的氨基酸：Glu、或Asp；Xaa15是选自下组的氨基酸：Asn、或Gln；Xaa16是选自下组的氨基酸：Asn、或Gln；Xaa17是选自下组的氨基酸：Val、或Leu；Xaa18是选自下组的氨基酸：Asp、或Glu；Xaa19是选自下组的氨基酸：Gln、或Asn；Xaa20是选自下组的氨基酸：Ala、或Val；Xaa21是选自下组的氨基酸：Ser、或Thr；Xaa22是选自下组的氨基酸：Gly、或Ala；Xaa23是选自下组的氨基酸：Ser、或Thr；Xaa24是无。在另一优选例中，Xaa0是1-3个氨基酸构成的肽段，更佳地，1-2个。在另一优选例中，Xaa24是1-3个氨基酸构成的肽段，更佳地1-2个。在另一优选例中，所述多肽长度为22-29个氨基酸。在另一优选例中，所述多肽选自下组：(a)具有SEQIDNO:2所示氨基酸序列的多肽；(b)将SEQIDNO:2所示氨基酸序列经过1-6个(较佳地，1-4个，更佳地1-3个，最佳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式I表示的多肽，或其药学上可接受的盐[Xaa0]‑[Xaa1]‑[Xaa2]‑[Xaa3]‑[Xaa4]‑[Xaa5]‑[Xaa6]‑[Xaa7]‑[Xaa8]‑[Xaa9]‑[Xaa10]‑[Xaa11]‑[Xaa12]‑[Xaa13]‑[Xaa14]‑[Xaa15]‑[Xaa16]‑[Xaa17]‑[Xaa18]‑[Xaa19]‑[Xaa20]‑[Xaa21]‑[Xaa22]‑[Xaa23]‑[Xaa24](I)式中，Xaa0是无，或1‑3个氨基酸构成肽段；Xaa1是选自下组的氨基酸：Lys、Arg、Gln、或Asn；Xaa2是选自下组的氨基酸：Asp、或Glu；Xaa3是选自下组的氨基酸：Lys、Arg、Gln、或Asn；Xaa4是选自下组的氨基酸：Ala、Val、Leu、或Ile；Xaa5是选自下组的氨基酸：Met、Leu、Phe、或Ile；Xaa6是选自下组的氨基酸：Leu、Ile、Val、Met、Ala、或Phe；Xaa7是选自下组的氨基酸：Phe、Leu、Val、Ile、Ala、或Tyr；Xaa8是选自下组的氨基酸：Thr、或Ser；Xaa9是选自下组的氨基酸：Tyr、Trp、Phe、Thr、或Ser；Xaa10是选自下组的氨基酸：Asp、或Glu；Xaa11是选自下组的氨基酸：Gln、或Asn；Xaa12是选自下组的氨基酸：Tyr、Trp、Phe、Thr、或Ser；Xaa13是选自下组的氨基酸：Gln、或Asn；Xaa14是选自下组的氨基酸：Glu、或Asp；Xaa15是选自下组的氨基酸：Asn、Gln、His、Lys、或Arg；Xaa16是选自下组的氨基酸：Asn、Gln、His、Lys、或Arg；Xaa17是选自下组的氨基酸：Val、Ile、Leu、Met、Phe、或Ala；Xaa18是选自下组的氨基酸：Asp、或Glu；Xaa19是选自下组的氨基酸：Gln、或Asn；Xaa20是选自下组的氨基酸：Ala、Val、或Leu、Ile；Xaa21是选自下组的氨基酸：Ser、或Thr；Xaa22是选自下组的氨基酸：Gly、Pro、或Ala；Xaa23是选自下组的氨基酸：Ser、或Thr；Xaa24是无，或1‑3个氨基酸构成肽段；并且所述的多肽的长度为23～29个氨基酸。...

【技术特征摘要】
1.一种多肽，或其药学上可接受的盐，所述多肽是如SEQIDNO:2-8中任一所示氨基酸序列的多肽。2.一种分离的核酸分子，其特征在于，它编码权利要求1所述的多肽。3.一种药物组合物，其特征在于，它含有：(a)权利要求1所述多肽或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体或赋形剂。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为针剂、眼药水、眼用凝胶或眼药膏。5.权利要求1所述的多肽或药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备药物，所述药物用于抑制炎症反应和血管新生，和/或所述药物用于预防和治疗(a)炎症相关疾病；(b)新生血管相关疾病。6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，其中，所述的炎症...

【专利技术属性】
技术研发人员：金慧昳，
申请(专利权)人：上海市第一人民医院，
类型：发明
国别省市：上海;31