制备(2,4-二甲基联苯-3-基)乙酸、其酯及中间体化合物的方法技术

技术编号:10312315 阅读:131 留言:0更新日期:2014-08-13 15:04
本发明专利技术涉及一种使用均相和非均相钯催化剂制备式(I)的被取代的及未取代的(2,4-二甲基联苯-3-基)乙酸及其酯的新方法,涉及中间体产物4-叔丁基2,6-二甲基苯乙酸和4-叔丁基-2,6二甲基扁桃酸,并涉及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是题为“制备(2,4-二甲基联苯-3-基)乙酸、其酯及中间体化合物的方法”的第201080030850.6号专利技术专利申请的分案申请。母案对应国际申请PCT/EP2010/003911,申请日为2010年6月25日,优先权日为2009年7月7日。
本专利技术涉及一种使用均相和非均相钯催化剂制备被取代的和未取代的(2,4-二甲基联苯-3-基)乙酸及其酯的方法,以及中间体4-叔丁基-2,6-二甲基苯乙酸和4-叔丁基-2,6二甲基扁桃酸,并涉及其制备方法。
技术介绍
联芳化合物——尤其是联苯化合物——是重要的中间体,例如在药物化合物或农用化学品的制备中(参见,例如EP-A-835243、WO2004/065366)。 常用于合成联芳的一种方法是铃木反应(Suzuki reaction),其中,在均相和非均相钯催化剂的存在下,碘代或溴代芳香族化合物以及在一些特殊情况下的氯代芳香族化合物与芳基硼酸衍生物发生反应。记载该方法的综述可见,例如N.Miyaura,A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95,2457,和Bellina,F.等人,Synthesis2004,2419。EP-A-1186583教导了载体上的Pd催化剂的使用。 所有均相方法均使用昂贵或难以制备的钯络合物,或者需要在过量芳基硼酸的存在下进行以获得较好的收率。这不仅由于损耗了较昂贵的芳基硼酸,而且由于为去除过量硼酸和由其所形成的副产物-——例如脱硼的芳族化合物(deboronated aromatics)和均偶联(homocoupling)产物——所需的更复杂的纯化和分离过程而增加了所述方法的成本。 铃木反应过程还受所使用的硼酸(boronic acid或borinic acid)的反应性的决定性影响,其中特别是被吸电子取代基钝化的芳族化合物反应更慢并且可能生成均偶联产物。然而,该问题在与方法有关的文献中却很少提及,因为在大多数情况下该反应是在大大过量的硼酸中进行的,且收率仅取决于卤代芳族化合物的转化率。在现有技术中记载的该方法的另一缺点是例如卤代芳族化合物的竞争性均偶联反应,其形成“对称”联苯。 鉴于上述缺点和问题,为了在工业规模上并使用易得且廉价的原材料进行被取代的和未取代的苯乙酸的选择性铃木偶联,急需一种能够在工业规模上并以经济的方式进行的简化方法。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种制备联芳的新方法,其不具有已知方法的缺点、适于在工业规模上实现且以最佳的催化剂效率、以高收率和纯度得到联芳化合物。 现已发现式(I)的被取代的和未取代的(2,4-二甲基联苯-3-基)乙酸及其酯以令人惊奇地高的收率和同分异构纯度通过如下反应获得:1-叔丁基-3,5-二甲基苯和式(VI)的二羟乙酸或二羟乙酸酯首先反应生成式(V)的4-叔丁基-2,6-二甲基扁桃酸及其酯,然后通过原理上已知的方法将其还原为式(IV)的4-叔丁基-2,6-二甲基苯乙酸及其酯;将其本身通过去除叔丁基基团而转化为式(III)的化合物,并溴化得到式(II)的化合物,将其通过使用均相和非均相钯催化而转化成式(I)的联苯化合物。 本专利技术的方法可用以下路线示例说明: 卤代苯乙酸及其酯是制备例如联苯化合物的重要前体。 合成4-叔丁基-2,6-二甲基苯乙酸的可行方法可以例如5-叔丁基-间-二甲苯(1-叔丁基-3,5-二甲基苯)为原料。已知使1-叔丁基-3,5-二甲基苯进行氯甲基化(Buu-Hoi和P.Cagniant,Bull.soc.chim.1942,889-92;M.Crawford和J.H.Magill,J.Chem.Soc.1957,3275-8;M.J.Schlatter,US2,860,169(California Research Comp.,1958))。用碱金属氰化物进行氰化作用后,可将以此方式得到的腈水解生成相应的苯乙酸(Buu-Hoi和P.Cagniant,Bull.soc.chim.1942,889-92)。 该方法具有严重的缺陷:已知(Organic Reactions19(1972)422;Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry,2009,标题“Ethers”)在氯甲基化条件下还会生成高毒性的二(氯甲基)醚。因此,必须采取技术上复杂并且昂贵的预防措施以避免与二(氯甲基)醚的可能接触。 代替氯甲基化,还可实施溴甲基化作为该合成方法的第一步。然而,也必须避免与二(溴甲基醚)的接触。 制备某些被取代的苯乙酸的另一种可供选择的方法为:相应的被取代的芳族化合物在Friedel-Crafts反应中用二氯乙酰氯进行的酰化,用碱金属氢氧化物将生成的2,2-二氯-1-芳基乙酮转化为被取代的扁桃酸并然后最终将其还原为苯乙酸。 然而,已发现:在1-叔丁基-3,5-二甲基苯与二氯乙酰氯的Friedel-Crafts反应中,形成了同质异构(mass-isomeric)产物的混合物。这些异构产物可或通过1-叔丁基-3,5-二甲基苯与二氯乙酰氯的非选择性反应,或在Friedel-Crafts催化剂的存在下通过1-叔丁基-3,5-二甲基苯或Friedel-Crafts产物的异构化而形成。 因此,该合成路线不适于以简单的方式以高收率和纯度制备4-叔丁基-2,6-二甲基扁桃酸以及由其得到的4-叔丁基-2,6-二甲基苯乙酸。 由于包括4-叔丁基-2,6-二甲基苯乙酸及其酯的取代苯乙酸及其酯是联苯化合物的重要前体,而所述联苯化合物本身是农作物保护中活性化合物的重要前体,因此需要一种制备4-叔丁基-2,6-二甲基苯乙酸及其酯的技术上简单的方法。 现已发现式(IV)的4-叔丁基-2,6-二甲基苯乙酸及其酯通过如下方法而以令人惊奇地高的收率和异构纯度得到:1-叔丁基-3,5-二甲基苯与式(VI)的二羟乙酸或二羟乙酸酯首先反应得到式(V)的4-叔丁基-2,6-二甲基扁桃酸及其酯,然后通过原理上已知的方法将其还原得到式(IV)的4-叔丁基-2,6-二甲基苯乙酸及其酯。 基于Friedel-Crafts反应的结果本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种制备式(III)的化合物的方法,其中R代表氢、C1‑C6‑烷基或苯基,其特征在于在式(IV)的化合物中其中R代表氢、C1‑C6‑烷基或苯基,将叔丁基基团去除。

【技术特征摘要】
2009.07.07 EP 09164792.51.一种制备式(III)的化合物的方法,
其中R代表氢、C1-C6-烷基或苯基,
其特征在于在式(IV)的化合物中
其中R代表氢、C1-C6-烷基或苯基,
将叔丁基基团去除。
2.一种制备式(II)化合物的方法,
其中R代表氢、C1-C6-烷基或苯基,
其特征在于将式(III)的化合物
其中R代表氢、C1-C6-烷基或苯基,
进行溴化。
3.一种制备式(I)化合物的方法,
其中
R代表氢、C1-C6-烷基或苯基,
R2代表氢、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-
烷氧基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-卤烷氧基、氰基、硝基,

n代表0、1、2或3,
其特征在于式(II)的化合物
其中
R代表氢、C1-C6-烷基或苯基且
X代表卤素
在碱和钯催化剂的存在下——如果合适在溶剂中——与式(A)的
化合物发生反应
其中A可选自以下几...

【专利技术属性】
技术研发人员:R·菲舍尔T·希姆勒W·乔尔格斯W·林纳W·A·莫拉迪
申请(专利权)人:拜尔农作物科学股份公司
类型:发明
国别省市:德国;DE

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