瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法技术

本发明专利技术涉及瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，以4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶为原料，通过witting反应、酸化、氧化、碱解、成盐反应，制备（双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐），即瑞舒伐他汀钙已知杂质。其合成路线短，操作简单，所得产品纯度高，可应用于对照品研究。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及，以4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶为原料，通过witting反应、酸化、氧化、碱解、成盐反应，制备（双--嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐），即瑞舒伐他汀钙已知杂质。其合成路线短，操作简单，所得产品纯度高，可应用于对照品研究。【专利说明】
本专利技术涉及一种，属于药物化学
。
技术介绍
目前，瑞舒伐他汀钙(双_-嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羟基庚-6-烯酸]钙盐)。是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，商品名“CREST0R”(中文商品名:可定，“CREST0R”为阿斯利康集团公司的注册商标)，上市规格有2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg和80mg。国内目前有南京先声、鲁南贝特、正大天晴等多个公司由国家食品药品监督 管理局批准生产。对于瑞舒伐他汀钙的杂质研究意义非常重大，可以用于瑞舒伐他汀钙生产中的杂质的定性及定量的分析，从而可以提高瑞舒伐他汀钙的质量标准，保证病人安全用药。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现: ，特点是:以4- (4-氟苯基)_5_ 二苯基憐溴-6-异丙基-2- _ B密唳为原料,通过witting反应、酸化、氧化、碱解、成盐反应，制备(双--嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐)，即瑞舒伐他汀钙已知杂质。进一步地，上述的，包括以下步骤: a)4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- -嘧啶与(4R-cis) -6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯和碱反应制备获得6--6-异丙基-2-_5_嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯； b)6--6_异丙基-2--5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯与酸酸化反应生成(6E)-7- -5-基]-(3R，5S)-3, 5- 二羟基-1，3- 二羟基-6-庚烯酸叔丁酯； c)(6E) -7-_5_基]-(3R，5S) -3，5- 二羟基-1，3- 二羟基-6-庚烯酸叔丁酯与氧化剂反应，得到化合物(+) - (3R) -7- -嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸叔丁酯； d)化合物(+)-(3R)-7--嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代46E)-庚烯酸叔丁酯与碱碱解反应，制备获得化合物(+)-(3R)-7--嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸盐； e)化合物(+)-(3幻-7--嘧啶-5-基]-3_羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸盐与钙盐反应，制备获得化合物(双--嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐。更进一步地，上述的，步骤a)中，反应溶剂为甲苯、苯、二甲苯、DMF、甲基叔丁基醚中的至少一种，碱为丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、钠氢、碳酸钾中的至少一种，4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- -嘧啶与(4R-cis)-6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯与碱的摩尔比为1: (1.1~2): (I~3)，反应温度为70~110°C，反应时间为2~6h。更进一步地，上述的，步骤b)中，反应溶剂为甲醇、叔丁醇、乙腈、THF中的至少一种，酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、醋酸中的至少一种，反应温度为-10~20°C。更进一步地，上述的，步骤C)中，氧化剂为高锰酸钾、二氧化锰、次氯酸钠、戴斯-马丁试剂中的至少一种，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为 10 ~40°C。再进一步地，上述的，步骤d)中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种，碱解反应的温度为-10~20°C。再进一步地，上述的，步骤e)中，所述钙盐为氯化钙、乙酸钙、碳酸钙中的至少一种，反应温度为10~40°C。本专利技术技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在: 本专利技术以4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- -喃唳为原料，通过witting反应、酸化、氧化、碱解、成盐等反应,制备瑞舒伐他汀钙已知杂质。其合成路线短，操作简单，所得产品纯度高，可应用于对照品研究。【专利附图】【附图说明】下面结合附图对本专利技术技术方案作进一步说明: 图1:本专利技术化合物的结构式； 图2:本专利技术的反应式。【具体实施方式】，以4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- _ B密唳为原料,通过witting反应、酸化、氧化、碱解、成盐反应，制备(双_-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐)，即瑞舒伐他汀钙已知杂质，其结构式如图1所示。具体工艺步骤，如图2所示: a) 4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- -嘧啶与(4R-cis) -6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯反应制备获得6_-6_异丙基-2--5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；其中，反应溶剂为甲苯、苯、二甲苯、DMF、甲基叔丁基醚中的至少一种，优选甲苯。碱为丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、钠氢、碳酸钾中的至少一种，优选碳酸钾，4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- -嘧啶与(4R-cis)-6-醛基-2，2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与碱的摩尔比为1:(1.1~2): (I~3)，反应温度为70~110°C，反应时间为2~6h。b) 6--6_异丙基-2--5-嘧啶]_乙烯基]_2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯与酸酸化反应生成(6E)-7- _5_基]-(3R，5S) -3，5- 二羟基-1，3- 二羟基-6-庚烯酸叔丁酯；其中，反应溶剂为甲醇、叔丁醇、乙腈、THF中的至少一种，优选THF ;酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、醋酸中的至少一种，优选盐酸，反应温度为-10~20°C，优选10°C ;反结束后用柱层析可到纯度98%以上的中间体。c) (6E)-7- -5-基]-(3R，5S) -3，5- 二羟基-1，3- 二羟基-6-庚烯酸叔丁酯与氧化剂反应，得到化合物(+)_(3R)-7--嘧P? _5_基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯；其中，氧化剂为闻猛酸钾、二氧化猛、次氯酸钠、戴斯-马丁试剂中的至少一种，优选二氧化锰，化合物与二氧化锰的摩尔比为1:5~1:7 ;反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为10~40°C，优选在30°C ;反应结束后蒸干溶剂用柱层析可到纯度98%以上的中间体。d)化合物(+)-(3R)-7--嘧啶-5-基]-3_羟基-5-氧代46E)-庚烯酸叔丁酯与碱碱解反应，制备获得化合物(+)-(3R)-7--嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸钠；其中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种，优选氢氧化钠，碱解反应的温度为-10~20°C，优选10°C。反应结束后处理可以得到纯度很高的化合物。e)化合物(+)-(3R)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，其特征在于：以4‑（4‑氟苯基）‑5‑三苯基磷溴‑6‑异丙基‑2‑［（N‑甲基‑N‑甲磺酰胺基）］‑嘧啶为原料，通过witting反应、酸化、氧化、碱解、成盐反应，制备（双‑[E‑7‑[4‑(4‑氟基苯基)‑6‑异丙基‑2‑[甲基（甲磺酰基）氨基]‑嘧啶‑5‑基]‑3R‑3‑羟基‑5‑氧代‑6‑庚烯酸]钙），即瑞舒伐他汀钙已知杂质。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李伟信，周志亮，吴国文，季鹏，
申请(专利权)人：润泽制药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32