2-氨基-4-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-1,3-*嗪衍生物及其作为BACE-1和/或BACE-2抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及新的式(I)的嗪衍生物及其可药用盐，其中所有的变量如说明书所定义，其药物组合物，其组合产品，以及它们作为药物的用途，特别是用于通过抑制BACE-1或BACE-2治疗阿尔茨海默病或糖尿病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-氨基-4-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-1，3-*嗪衍生物及其作为BACE-1和/或BACE-2抑制剂的用途专利
本专利技术涉及新的嗪衍生物及其可药用的盐、其药物组合物、其药物组合产品及其作为药物的用途，特别是用于通过抑制BACE-1治疗神经变性疾病或通过抑制BACE-2治疗糖尿病。专利技术背景阿尔茨海默病是一种破坏性神经变性障碍。其散在发生的形式影响老年人群(＞75岁的发病率急剧增加)，此外，还有许多家族性形式，疾病发作在生命的第四个或第五个十年中。从病理学上来说，其特征在于：在患者脑中存在细胞外衰老斑和细胞内神经原纤维缠结。衰老斑的核组成是小的4kDa淀粉样蛋白肽。它们通过蛋白水解加工大的跨膜蛋白质-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而产生。β-分泌酶(BACE-1)对APP的裂解能够释放可溶性APP-β片段，而99个氨基酸长的C-末端保持束缚至膜上。该C-末端片段随后被γ-分泌酶(膜多酶复合物)蛋白水解加工以产生多种长度(主要是40至42个)的氨基酸长的淀粉样蛋白肽(HardyJ，SelkoeDJ(2002)Science；297(5580)：353-356)。在病理学状态下，如果这些肽的产生速率提高，或如果它们从脑中的去除被干扰，那么脑淀粉样蛋白肽浓度的增加会导致寡聚物、原纤维以及最终斑块的形成(FarrisW等人(2007)Am.J.Pathol.；171(1)：241-251)。已经显示，脑中淀粉样蛋白肽和斑块的沉积是阿尔茨海默病发病机制中第一可测量的事件，并且它是突触、突触性接触和神经元丧失的触发器(GrimmerT等人(2009)NeurobiologyofAging；30(12)：1902-1909)。由大量神经元丧失引起的脑萎缩之后是认知、记忆、定位以及进行日常生活能力的损伤，即临床上表现为痴呆(OkelloA等人(2009)Neurology；73(10)：754-760)。BACE-1也称为Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2，是在神经元中高度表达的跨膜天冬氨酸蛋白酶。其与其底物APP共定位于Golgi和内吞隔室中(WillemM，LammichS，HaassC(2009)Semin.CellDev.Biol；20(2)：175-182)。在小鼠中进行的敲除研究已证明存在淀粉样蛋白肽形成的缺失，然而动物是健康且是具备生殖能力的(OhnoM等人(2007)Neurobiol.Dis.；26(1)：134-145)。APP-过表达小鼠中BACE-1的基因切除已证明无斑块形成以及认知缺陷的逆转(OhnoM等人(2004)Neuron；41(1)：27-33)。BACE-1水平在散发型阿尔茨海默病患者的脑中有所升高(Hampelh，ShenY(2009)Scand.J.Clin.Lab.Invest.；69(1)：8-12)。总体看来，这些发现表明BACE-1的抑制可以是阿尔茨海默病的有利的治疗策略。β-位淀粉样前体蛋白裂解酶2(BACE-2)是跨膜天冬氨酸蛋白酶，在胰腺β细胞和其它外周组织中高度表达(BrianD.Bennett，SafuraBabu-Khan，RichardLoeloff，Jean-ClaudeLouis，EileenCurran；MartinCitron，和RobertVassar(2000)JJ.Biol.Chem.275(27)20647-20651)。BACE-2与BACE-1或β分泌酶密切相关。然而，尽管结构和序列具有相似性，但是BACE-1和BACE-2的底物特异性似乎不同。尽管Aβ或β-淀粉样蛋白肽是BACE-1的主要底物，但是BACE-2却不会产生任何形式的Aβ(Vassar，R.，Bennett，B.D.，Babu-Khan，S.，Kahn，S.，Mendiaz，E.A.，Denis，P.，Teplow，D.B.，Ross，S.，Amarante，P.，Loeloff，R.，Luo，Y.，Fisher，S.，Fuller，J.，Edenson，S.，Lile，J.，Jarosinski，M.A.，Biere，A.L.，Curran，E.，Burgess，T.，Louis，J.-C.，Collins，F.，Treanor，J.，Rogers，G.，和Citron，M.(1999)Science286，735-741)。跨膜蛋白27(TMEM27或collectrin)在β-细胞增殖和胰岛素分泌中起到重要的作用(PinarAkpinar，SatoruKuwajima，JanKrützfeldt，和MarkusStoffel(2005)Tmem27：CellMetabolism.2(6)385-397)，并且已经被鉴定为BACE-2的底物(WO2010/063718)。Tmem27以二聚体的形式存在，并且胞外域以β细胞特异方式被裂解并且自血浆中流出。全长Tmem27(并非切去末端的或可溶性的蛋白质)的过度表达增加了β细胞的增殖，这表明全长蛋白质是该生物学功能所需要的。Tcf1(肝细胞核因子-1α，HNF-1α)控制着TMEM27的转录。Tcf1定向缺失的小鼠能够减少β细胞量，并且采用RNAi敲除Tmem27导致细胞增殖的减少。与其野生型同窝幼崽相比，在胰腺β细胞中提高Tmem27表达的转基因小鼠显示β细胞量增加。该数据表明，TMEM27在β细胞量的控制方面起到了作用，并且抑制能够裂解TMEM27的BACE-2可以用于治疗β细胞量和功能的损失，它们是导致糖尿病的根本原因。总体看来，这些发现表明BACE-2的抑制可以是治疗和预防与β细胞量减少和/或功能下降有关的代谢障碍、例如2型糖尿病的有利治疗策略。具有BACE-1和/或BACE-2活性的嗪衍生物在文献例如WO2011/069934A1中已有描述。但是，对能改善其抑制活性、选择性、溶解性、代谢、药代动力学和/或安全性的其它结构不同的BACE抑制剂仍有需求。鉴别表现为对BACE-1的选择性抑制活性(相对于BACE-2)，或者对BACE-2的选择性抑制活性(相对于BACE-1)的化合物也是有利的。专利技术概述因此，本专利技术涉及新的具有BACE抑制活性的嗪衍生物，其制备方法，其医疗用途以及包含它们的药物。更特别地，本专利技术的第一方面涉及式(I)化合物或其可药用盐：其中R1和R2独立地是氢或卤素；R3和R4独立地是氢或C1-3烷基；或者R3和R4一起是环丙基；或者R1和R4是氢，并且R2和R3一起是-CH2-O-CH2-；R5是C1-3烷基、卤素-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；并且R6是苯基或包含1、2、3或4个独立地选自N，O和S的杂原子的5-或6-元单环杂芳基，并且其中所述的苯基或杂芳基任选被1、2、3或4个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、卤素-C1-4烷硫基、卤素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C2-4链烯基、C1-4烷氧基-C2-4炔基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4链烯基和羟基-C2-4炔基的取代基取代。更特别地，本专利技术的第二方面涉及式(I)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其可药用盐，其中R1和R2独立地是氢或卤素；R3和R4独立地是氢或C1‑3烷基；或R3和R4一起是环丙基；或R1和R4是氢，并且R2和R3一起是‑CH2‑O‑CH2‑；R5是C1‑3烷基、卤素‑C1‑3烷基或C1‑3烷氧基‑C1‑3烷基；并且R6是苯基或包含1、2、3或4个独立地选自N，O和S的杂原子的5‑或6‑元单环杂芳基，并且其中所述的苯基或杂芳基任选被1、2、3或4个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑4烷基、卤素‑C1‑4烷基、卤素‑C1‑4烷硫基、卤素‑C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基‑C1‑4烷基、C1‑4烷氧基‑C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基‑C1‑4烷硫基、C1‑4烷氧基‑C2‑4链烯基、C1‑4烷氧基‑C2‑4炔基、羟基‑C1‑4烷基、羟基‑C2‑4链烯基和羟基‑C2‑4炔基的取代基取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.25 US 61/527,172;2012.06.28 US 61/665,3951.式(I)化合物或其可药用盐，其中R1和R2独立地是氢或卤素；R3和R4独立地是氢或C1-3烷基；R5是C1-3烷基、卤素-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；并且R6是苯基或包含1、2、3或4个独立地选自N，O和S的杂原子的5-或6-元单环杂芳基，并且其中所述的苯基或杂芳基任选被1、2、3或4个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、卤素-C1-4烷硫基、卤素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C2-4链烯基、C1-4烷氧基-C2-4炔基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4链烯基和羟基-C2-4炔基的取代基取代。2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1和R2均为氟。3.权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R3和R4均为氢。4.权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R5是甲基。5.权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R6是包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的6-元单环杂芳基，并且其中所述的杂芳基任选被1、2、3或4个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、卤素-C1-4烷硫基、卤素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基和C1-4烷氧基-C1-4烷硫基的取代基取代。6.权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R6是吡啶-2-基，其被两个取代基取代，并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基的对位，并且另一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基的邻位，并且其中取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。7.权利要求1的化合物，其选自5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸{6-[(R)-2-氨基-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺；3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{6-[(R)-2-氨基-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺；3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-氟甲氧基-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·M·吕尔恩德，R·马绍尔，H·鲁伊格尔，S·J·费恩施塔尔，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH