含聚乙二醇的制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种以固体形式口服的固体制剂，包含聚乙二醇和其他固体物例如甘露醇。所述制剂可用于预防健康受试者中的胃肠病症例如便秘。在一些实施方案中，所述固体制剂是可咀嚼或可吸食的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含聚乙二醇的制剂本专利技术涉及固体制剂，尤其涉及可咀嚼或可吸食的固体制剂（例如片剂），该制剂包含聚乙二醇（PEG）和甘露醇或其他固体物。具体地，该制剂为固体低剂量形式，用于健康受试者长期服用以保持胃肠健康和预防胃肠道病症。众所周知的是，PEG在低分子量（例如PEG400）下作为赋形剂少量存在于药品中，或PEG在较高分子量（例如PEG3350或4000Da）下在水溶液中作为活性剂以高剂量存在于药品中以用作轻泻剂或肠制剂，经常与其他渗透剂或电解质组合。多种此类的PEG/电解质产品在许多国家市场有售。这类产品的实例为MOVICOL（Norgine公司集团的注册商标，在英国由NorgineLimited、NorgineHouse、WidewaterPlace、MoorhallRoad、Harefield、Uxbridge、MiddlesexUB96NS、UnitedKingdom销售）。MOVICOL以囊剂形式提供，该囊剂含有13.8g粉末用于配制成口服溶液。每个囊剂含有：13.1250gMacrogol（聚乙二醇（PEG））3350、0.3507g氯化钠、0.1785g碳酸氢钠和0.0466g氯化钾。这是MOVICOL的标准剂量。MOVICOL还含有调味剂和甜味剂。MOVICOL自1995年起就在市场上有售。除了秘患便的患者，这类高剂量在健康志愿者中也已显示出具有轻泻作用。例如，Flourie等人（Flourie,Betal.,Gastroenterol.Clin.Biol.,1994,18,A108）表明在每天服用26gPEG与电解质（氯化钠、碳酸氢钠和氯化钾）的水溶液的健康受试者中粪便重量和排便频率显著增加。Hudziak等人（Hudziak,H.etal.,Gastroenterol.Clin.Biol.,1996,20,418-423）表明每天服用20gPEG4000的水溶液（未加电解质）的健康受试者排便频率显著增加。平均粪便重量也显示出增加。有时，除了PEG以外，PEG和电解质溶液还包含另一种渗透剂以提高该溶液的轻泻能力。例如，Bernier和Donazzolo（Bernier,J-J.andDonazzolo,Y.,Gastroenterol.Clin.Biol.,1997,21,7-11）报导了在电解质存在下每天服用5.9gPEG3350水溶液（每天5.9gPEG以及146mg氯化钠、568mg硫酸钠、75mg氯化钾和168mg碳酸氢钠）持续总共7天的时间导致了健康受试者的粪便软化。然而，该研究所用制剂中存在硫酸钠（另一种渗透剂）使得PEG的作用不确定，并因此使得其中描述的结果不可靠。此外，硫酸钠赋予了通常被认为令人不悦的味道。在关于基于PEG的口服产品的大多数已出版著作（包括上文提及的著作）中，PEG以水中的溶液/悬浮液的形式服用。在许多情况下，服用溶液或悬浮液形式的组合物不如服用固体组合物方便，因为溶液和悬浮液需要受试者随身携带较大量的组合物，或者需要受试者使用液体的容器和来源。尤其对于每天可能服用若干次和/或可在受试者选择的时间服用的组合物，固体组合物向受试者提供许多优势。一些专利说明书中已描述了以固体剂量制剂形式服用的固体PEG产品。例如，在WO2005/102364中描述了用于治疗便秘、粪便嵌塞、粪便潴留、肠胀气和痛性痉挛、胃气胀或用于清洁结肠的含有PEG和电解质的固体药物组合物，其中PEG占所述组合物的80重量%至99.5重量%。在WO2006/122104中描述了含有PEG和多种其他成分的固体结肠催泻组合物的可能的成分范围。WO2006/122104教导了用于“温和通便”的PEG的每日总剂量为10g至100gPEG。迄今为止，以固体形式服用的基于PEG的产品尚未进入市场。这可能有多个原因。制备同时具有良好结构完整性（即具有足以结合在一起的硬度）但也可被受试者舒适地咀嚼（亦即硬度没有高到影响受试者服用剂量的简易性）的固体剂型并不简单。当服用固体制剂的受试者年老或虚弱以及受试者咀嚼能力可能受损时，需要特殊考虑以达到恰当的硬度。向固体剂型添加赋形剂以帮助达到令人满意的总体特性是已知的。此外，固体剂型必需具有良好制造特性（片剂最小程度的顶裂（capping）或积层（laminating），或黏附制片机），并且赋形剂不应赋予制剂令人不悦的味道或口感。因此难以制剂成具有良好制造特性和良好受试者顺应性的PEG固体剂型。此外，为使患者接受足够量的PEG来产生所需的轻泻作用，为治疗便秘或充当清肠制剂所需服用的PEG的量将使得必须不方便地服用大量固体剂量制剂单位。为了保持良好的顺应性，受试者在服用所述剂型时不应感到不适或不便。另外，当受试者健康（对于本专利技术的目的，即具有正常的肠运动）时，情况尤其如此，因为这类受试者更可能中断服用起来不舒服或不方便或者在这类服用后产生令人不悦的胃肠紊乱的组合物。专利技术人现已惊奇地发现，有可能配制出适于健康受试者长期服用的包含非轻泻性、相对低剂量PEG（每天少于约6gPEG）的以固体形式口服的固体制剂。因此，本专利技术提供了一种以固体形式口服的固体制剂，包含：（a）50w/w%至90w/w%的聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范围内；和（b）10w/w%至40w/w%的固体物。本专利技术提供了一种以固体形式口服的固体制剂，包含：（a）50w/w%至90w/w%的聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范围内；（b）10w/w%至40w/w%的固体物（本文中有时称为“固体物组分（b）”）；和任选的（c）补足至100w/w%的其他赋形剂，例如调味剂、甜味剂和润滑剂。本文中，组分的“w/w%”应理解为指百分数表示的各个组分的重量占所述固体制剂的总重量的比例。本专利技术还提供了一种以固体形式口服的固体制剂，包含：（a）50w/w%至90w/w%的聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范围内；和（b）10w/w%至40w/w%的固体物，所述固体物选自：山梨糖醇、乳糖、葡萄糖结合剂、纤维素、木糖醇、麦芽糖醇、甘露醇。本专利技术还提供了一种以固体形式口服的固体制剂，包含：（a）50w/w%至90w/w%的聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范围内；和（b）10w/w%至40w/w%的固体物，所述固体物选自：山梨糖醇、乳糖、乳糖和淀粉（例如包含乳糖一水合物和玉米淀粉例如的复合物）、葡萄糖结合剂、纤维素（例如微晶纤维素）、木糖醇、麦芽糖醇和甘露醇。优选地，所述固体物组分（b）多于所述固体制剂的10w/w%，优选多于12w/w%，更优选多于15w/w%（例如15%至17%）。优选地，所述组分（a）与组分（b）的重量比为1.25:1至9:1，优选2:1至7:1，优选4:1至6:1。在优选的实施方案中，组分（a）与组分（b）的比例为约5:1。优选地，所述固体制剂是可咀嚼和/或可吸食的。其可以是固体片剂，例如可咀嚼和/或可吸食的片剂。已惊奇地发现，本专利技术的固体制剂合意地是可咀嚼或可吸食的，具有良好味道、结构完整性和有利的制造特性。本文中，“可咀嚼”或“可吸食”是指本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.11.04 GB 1018647.6;2011.03.09 GB 1104049.0;201.一种以固体形式口服的固体制剂，包含：(a)50w/w％至90w/w％的聚乙二醇PEG，所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范围内；和(b)10w/w％至40w/w％的甘露醇；其中所述制剂包含少于6gPEG且基本上不含电解质。2.权利要求1的固体制剂，包含82w/w％至84w/w％的PEG。3.权利要求1或2的固体制剂，包含10w/w％至20w/w％的甘露醇。4.权利要求1或2的固体制剂，其中所述甘露醇为颗粒状甘露醇。5.权利要求1或2的固体制剂，其中所述PEG的平均分子量为3000至4100Da。6.权利要求5的固体制剂，其中所述PEG的平均分子量在3000至4000Da的范围内。7.权利要求1或2的固体制剂，包含：(a)70w/w％至90w/w％的聚乙二醇PEG，所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范围内；(b)10w/w％至20w/w％的甘露醇；(c)0至2.0w/w％的润滑剂；和(d)0至2.0w/w％的调味剂。8.权利要求1或2的固体制剂，其中所述PEG和甘露醇以PEG:甘露醇的重量比为3:1至9:1而存在。9.权利要求1或2的固体制剂，还包含2.0w/w％或少于2.0w/w％的量的润滑剂。10.权利要求9的固体制剂，其中所述润滑剂以0.2w/w％至0.8w/w％的量存在。11.权利要求9的固体制剂，其中所述润滑剂以0.5w/w％的量存在。12.权利要求9的固体制剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。13.权利要求10或11的固体制剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。14.权利要求1或2的固体制剂，还包含调味剂。15.权利要求14的固体制剂，其中所述调味剂为薄荷，或树莓-柠檬。16.权利要求15的固体制剂，其中所述薄荷以0.1w/w％至1w/w％的水平存在，或所述树莓-柠檬以0.5w/w％至2w/w％的水平存在。17.权利要求15的固体制剂，其中所述薄荷以0.4w/w％的水平存在，或所述树莓-柠檬以1.5w/w％的水平存在。18.权利要求1或2的固体制剂，基本上不含氯化钠、氯化钾、碳酸氢盐、硫酸盐或磷酸盐。19.权利要求18的固体制剂，其中所述碳酸氢盐为碳酸氢钠，所述硫酸盐为硫酸钠。20.权利要求1或2的固体制剂，所述固体制剂的质量为1.0g至5.0g。21.一种以固体形式口服的固体制剂，所述固体制剂的质...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·斯坦因，I·考克斯，S·史密斯，L·琼斯，J·普莱斯尔，
申请(专利权)人：诺金股份有限公司，
类型：
国别省市：