维生素Ｃ为亲水片断的药物输送材料及其制备方法技术

维生素Ｃ为亲水片断的药物输送材料及其制备方法属于生物材料领域。现有很多治疗脑部疾病药物由于不能突破血脑屏障而失去药效，本发明专利技术所提供的两亲性药物输送材料其化学结构如化学式Ｉ所示，本发明专利技术是将丙交酯开环聚合产物作为大分子链转移试剂，与苄基保护的维生素Ｃ丙烯酸单体进行可逆加成断裂链转移聚合（ＲＡＦＴ），其聚合物经氢化脱去苄基保护后，得到聚维生素Ｃ丙烯酸酯为亲水片断，聚乳酸为疏水片断的两亲性药物输送材料Ｉ。本发明专利技术所提供的两亲性药物输送材料，在水相中经自组装形成纳米粒，成为输送药物的载体。此药物输送材料具有生物相容性和生物降解性良好，毒副作用小的特点。１０≤ｎ≤１００，１０≤ｍ≤２００（ｎ，ｍ分别为整数）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物材料领域，具体涉及亲性药物输送材料及其制备方法。种以聚维生素c丙烯酸酯为亲水片断的两
技术介绍
药物能够通过血液直接传输到中央神经系统(central nervous system CNS)是 目前治疗脑部疾病的最重要战略。随着分子克隆技术和运输体基因表达的发展，已经鉴定 出几种处于血液和中央神经系统腔之间边缘组织内的特殊成分，其中包括活性营养源维生 素CL维生素C又名抗坏血酸(L-ascorbic acid)是一种广泛存在于植物和动物王国中的 水溶性维生素，是维持人类身体健康的重要营养元素。由于人体基因密码中缺少合成L-古 洛糖酸-Y-内酯氧化酶的功能而不能自身产生维生素C，因此必须从日常饮食中获取[2]。 具有一定纳米规格(100-200nm)的输送材料由于其具有尺寸大小适中，在体内循 环不堵塞血液流通，同时又可以延长药物在体内循环周期等优点，使承载药物有机会在由 于肿瘤和感染组织所造成渗透性增大的血管处聚集。两亲性共聚物是由两种亲水性质不同 的单体通过聚合手段得到的一侧为亲水片断，另一侧为疏水片断的聚合物。由于两个片断 亲水性质相反，在水溶液环境中，两亲性嵌段共聚物其疏水片断聚集，亲水片断伸向水溶液 环境的特点是形成纳米颗粒的有效途径。通过调节共聚物嵌段组成种类，亲水片断与疏水 片断的长度比例以及形成聚合物纳米颗粒的方法，能够得到适合药物输送体系的聚合物胶 束，纳米圆球，聚合物囊泡和纳米胶囊等多种颗粒形态[7—9]。两亲性嵌段共聚物所具有的这 些灵活多变，运用自如的特点使它成为纳米药物输送研究领域中的一株奇葩，为药物输送 系统的发展提供了广阔的空间。 参考文献 [l]Padridge，W.M. Arch. Neurol. 2002， 59,35. [2]Nishikimi， M. ， Fukuyama， R. ， Minoshima， S. ， Shimizu， N. ， Yagi， K. J. Biol. Chem. 1994,269，13685 [3] Sotiriou， S. ，Gispert，S. ，Cheng，J. ，Wang，Y. ，Chen，A. ， Hogstraten-Miller, S. ， Miller, G. F. ， Kwon， 0. ，Levine，M. ， Guttentag， S. H. ， Nussbaum， R. L. Nat. Med. 2002,8， 514. [4]Gilehrest，B. Nat. Med. 1999， 5， 376. [5] (a)Manfredini， S. ， Pavan， B. Vertuani， S. et. al. J. Med. Chem. 2002， 45， 559. (b)Manfredini， S. ， Dalpiaz， A. ， Pa菌，B. et. al. Eur. J. Pharm. Sci. 2005， 24， 259. [6]Agus， D. B. ， Gambhir， S. S. ， Pardridge， W. M. ， Spielholz， C. ， Baselga， J.， Vera, J. C. ， Golde， D. W. ， J. Clin. Invest. 1997， 100， 2842. [7]Lavasanifar， A. ， Samuel, J. ， Kwon， G. S. Adv. Drug. Deliv. Rev. 2002,54， 169. [8]Allen， C. ， Maysinger， D. ， Eisenberg， A. ， Colloids Surf. B. 1999， 16， 3. [9]Liggins， R. T. ，Burt，H.M. ， Adv. Drug. Deliv. Rev. 2002， 54， 191.
技术实现思路
本专利技术利用聚合物纳米颗粒运载策略，发展一种生物相容性好，可降解的输送药物的新型材料。合成以维生素C丙烯酸酯为亲水片断，生物降解性聚乳酸为疏水片断的两亲性共聚物，该共聚物在水溶液中经自组装形成纳米颗粒，作为输送病药物的载体。 本专利技术所提供的以聚维生素C丙烯酸酯为亲水片断，聚乳酸为疏水片断的两亲性药物输送材料其化学结构，如化学式I所示 q ch3 o's 1 \ jn: - o 0 h o ! ohoo o0cn o ch3 6 m ch3oh' oh 0 ， 0 o o,'一 》-二 ！'oh oh 0h oh 10《n《100， 10《m《200 (n， m分别为整数) 该两亲性药物输送材料的制备方法，包括以下步骤 l)将维生素C与金属碳酸盐按摩尔比为l : 2.5-3.0溶于N，N'-二甲基甲酰胺中， 在5(TC-8(TC下搅拌1-3小时后，加入卤化苄，卤化苄与维生素C的摩尔比为1 : 2.2-3.0， 继续搅拌4-8小时后，去离子水洗涤反应液，收集有机相，干燥、浓縮，柱层析分离，得到产 物II。HO、II2)在ot:下将丙烯酰卤的二氯甲烷溶液滴加至含有化合物II与三乙胺的二氯甲烷溶液中，搅拌2-8小时后，去离子水洗涤反应液，干燥、浓縮，柱层析分离，得到产物ni， 其中反应物丙烯酰卤，三乙胺与化合物n的摩尔比为i. i : 1.3 : l-i.3 : 1.5 : i。3/5页O川 3)在氮气保护条件下将丙交酯加入至含有链转移试剂与金属催化剂的甲 苯溶液中，在70-80°C下搅拌1 _ 5小时，反应液在乙醚中沉淀，沉淀液离心、收集固体且干燥，得到聚合物iv，其中，反应物丙交酯，链转移试剂与金属催化剂的摩尔比为 30 : 2 : 1-120 :2:1。o 链转移试剂IV 10《m《200 (m为整数) 4)在氮气保护下将化合物III，聚合物IV加入到含有偶氮二异丁腈的甲苯 溶液中，在60-120 °C下搅拌14-24小时，反应液在乙醚中沉淀，沉淀液离心、收集固 体且干燥，得到聚合产物V，其中，化合物III，聚合物IV与偶氮二异丁腈的摩尔比为80 : 3 : 1-200 :3:1。V 10《n《100， 10《m《200 (n， m分别为整数) 5)在氢气氛围下，将聚合物V加入到含有钯碳的甲醇溶液中，室温搅拌7-12小时， 除去钯碳，抽干，得产物I，其中，钯碳与聚合物V的摩尔比为6 : 1-8 : 1。 10《n《100， 10《m《200 (n， m分别为整数) 其中，步骤1)中所述的金属碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠。步骤1)中所述的卤化苄 为溴化苄或氯化苄。步骤2)中所述的丙烯酰卤为丙烯酰溴或丙烯酰氯。步骤3)中所述的 链转移试齐ll的合成参照已报道文献Synthesis andcharacterization of dendrimer—starpolymer usingdithiobenzoate-terminated poly (propylene imine)dendrimer viareversible addition—fragmentation transfer polymerization(Macromolecules，2005,38:6841-6848)完成。步骤3)中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以聚维生素Ｃ丙烯酸酯为亲水片断，聚乳酸为疏水片断的两亲性药物输送材料，其特征在于，所述药物输送材料的化学结构，如化学式Ⅰ所示：＊＊＊Ⅰ１０≤ｎ≤１００，１０≤ｍ≤２００，ｎ和ｍ为整数。

【技术特征摘要】
一种以聚维生素C丙烯酸酯为亲水片断，聚乳酸为疏水片断的两亲性药物输送材料，其特征在于，所述药物输送材料的化学结构，如化学式I所示10≤n≤100，10≤m≤200，n和m为整数。F2009102367921C0000011.tif2. 根据权利要求1所述的两亲性药物输送材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1) 将维生素C与金属碳酸盐按摩尔比1 : 2.5-3.0溶于N， N' -二甲基甲酰胺中，在 5(TC-8(TC下搅拌1-3小时后，加入卤化苄，卤化苄与维生素C的摩尔比为1 : 2.2-3.0，继 续搅拌4-8小时，去离子水洗涤后，收集有机相，干燥，浓縮，层析分离，得到产物II ;2) 在Ot:条件下将丙烯酰卤的二氯甲烷溶液滴加至含有产物II与三乙胺的二氯甲烷 溶液中，搅拌2-8小时，去离子水洗涤反应液、干燥、浓縮、柱层析分离，得到产物III，其中反应物丙烯酰卤，三乙胺与产物n的摩尔比为1.1 : 1.3 : l-i.3 : 1.5 : i;3) 在惰性气体保护条件下将丙交酯加入含有链转移试剂与金属催化剂的甲苯溶液中， 在70-8(TC下搅拌1-5时，反应液在乙醚中沉淀，固体离心、干燥，得...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨晶，陈鹏，庄得权，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]