【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为临时栓塞剂的藻酸盐基颗粒
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2021年3月3日提交的印度临时专利申请号202121008937的优先权,其通过引用以其整体并入本文用于所有目的。
[0003]本公开提供了制备使用二价离子和/或光交联而交联的藻酸盐微球的组合物和方法。在一些方面,藻酸盐微球中包封藻酸盐裂解酶和/或抗炎剂以用于栓塞应用。在一些方面,藻酸盐微球的制备后处理(例如灭菌和冻干)用于改进保存期限。
技术介绍
[0004]器官中血管的人工阻塞或栓塞可以用于例如(a)控制由于创伤引起的出血,(b)防止血液流入异常血管(例如动脉瘤),和/或(c)治疗器官(例如切除肿瘤、用于移植或用于手术)。在许多情况下,不需要血管的永久栓塞。对于这样的医疗干预,使用临时的和生物再吸收的栓塞剂是期望的。例如,尺寸范围为10μm至80μm的IMP/CS(亚胺培南/Ciliastatin)抗生素颗粒已经被用作临时栓塞剂,然而,这种材料可能需要近一个月才能被完全吸收(例如参见Okuno等人;“Midterm Clinical Outcomes and MR Imaging Changes after Transcatheter Arterial Embolization as a Treatment for Mild to Moderate Radiographic Knee Osteoarthritis Resistant to Conservative Treatment”,J.Vasc.Interv ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在再水化时能够自降解的藻酸盐微球,其包含:通过变化的温度、通过变化的pH和/或用金属离子酶抑制剂预处理的藻酸盐裂解酶;藻酸盐分子,其具有以下的一种或两者:(i)预定的分子量,和(ii)预定比率的β
‑
D
‑
甘露糖醛酸(M)嵌段与α
‑
L
‑
古罗糖醛酸(G)嵌段;和使所述藻酸盐分子交联的二价金属离子,其中所述藻酸盐微球基本上不含水和/或被灭菌。2.权利要求1所述的藻酸盐微球,其中所述藻酸盐微球的降解通过以下的一种或多种控制:所述藻酸盐裂解酶的预处理、所述微球中所述藻酸盐酶的量、所述藻酸盐分子的预定的分子量,和所述藻酸盐分子的M:G嵌段的预定的比率,以及胶凝浴的组成,包括所述胶凝浴中一种或多种离子的量和/或电荷。3.权利要求1所述的藻酸盐微球,其中(i)
‑
(iii)中的至少一个适用:(i)所述金属离子酶抑制剂是选自Cu
2+
、Zn
2+
和Fe
3+
的可逆抑制剂,(ii)所述前体溶液中所述藻酸盐酶的所述预处理允许预定量的酶(以单位U测量)与所述藻酸盐分子混合,和(iii)通过调节胶凝浴的pH、所述胶凝浴的温度和所述藻酸盐微球中所述金属离子酶抑制剂的量中的一种或多种来调整所述藻酸盐裂解酶的活性。4.权利要求1所述的藻酸盐微球,其中(i)
‑
(v)中的至少一个适用:(i)所述藻酸盐分子的预定的分子量在大于约100kDa至小于约800kDa的范围内,(ii)所述M:G嵌段的预定的比率为约50:50、约55:45、约60:40、约65:35、约70:30、约75:25、约80:20、约85:15、约90:10或约95:5,(iii)所述M:G嵌段的预定的比率为约50:50、约45:55、约40:60、约35:65、约30:70、约25:75、约20:80、约15:85、约10:90或约5:95,(iv)所述藻酸盐裂解酶的活性在约0.05mU(毫单位)至约2.5mU/微球之间,和(v)所述藻酸盐裂解酶的活性在约0.05nU(纳单位)至约0.05mU/微球之间。5.权利要求4所述的藻酸盐微球,其中(a)
‑
(d)中的至少一个适用:(a)(ii)的所述藻酸盐微球在小于约5天或大于约2天的时间段内降解,(b)(iii)的所述藻酸盐微球在约5天至约30天之间的时间段内降解,(c)(iv)的所述藻酸盐微球在小于约5天的时间段内降解,和(d)(v)的所述藻酸盐微球在约5天至约30天之间的时间段内降解。6.权利要求1所述的藻酸盐微球,其中(i)
‑
(vii)中的至少一个适用:(i)所述微球进一步包含生物活性剂,(ii)所述微球进一步包含选自以下的冷冻保护剂:羟丙基
‑
β环糊精、海藻糖、40kDa的聚乙烯吡咯烷酮(PVP40kDa)、葡聚糖(70kDa分子量)、葡萄糖、乳糖、麦芽糊精、甘露醇、乙二醇和聚乙二醇,(iii)将所述藻酸盐微球冻干,(iv)所述藻酸盐微球的球形度为至少约0.7、至少约0.75、至少约0.8、至少约0.85、至少约0.9、至少约0.95或至少约0.99,(v)将所述藻酸盐微球灭菌,或将所述藻酸盐微球冻干并灭菌,(vi)当在给定的温度下储存时,所述藻酸盐微球的保存期限为至少约3个月、至少约6
个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、至少约36个月、至少约48个月或至少约60个月,和(vii)将冻干的藻酸盐微球在生理pH下在盐水或盐水不透射线的造影剂中重构。7.权利要求6所述的藻酸盐微球,其中(a)
‑
(d)中的至少一个适用:(a)(i)的所述生物活性剂包含抗炎剂、麻醉药、抗癌剂或抗血管生成剂,(b)(iii)的所述冻干的藻酸盐微球的残余的水含量在约1%至约3质量%的范围内,(c)(v)的所述灭菌包含高能辐射灭菌、γ射线灭菌或电子束灭菌,和(d)(vi)的所述给定的温度在约2℃至约8℃之间或约室温(RT)。8.权利要求7所述的藻酸盐微球,其中(a)的所述抗炎剂包含分子量在约1百万(M)至约5M道尔顿之间的透明质酸,或者(c)的所述灭菌包含根据ISO 11137
‑
1:2006的约15至约25kGy之间的来自钴60同位素的γ辐射或约25kGy的电子束辐射。9.制备在再水化时能够自降解的藻酸盐微球的方法,所述方法包括:由前体溶液形成液滴,所述前体溶液包含:通过变化的温度、通过变化的pH和/或用金属离子酶抑制剂预处理的藻酸盐裂解酶;和藻酸盐分子,其具有以下的一种或两者:(a)预定的分子量,和(b)预定比率的β
‑
D
‑
甘露糖醛酸(M)嵌段与α
‑
L
‑
古罗糖醛酸(G)嵌段;使所述液滴与包含二价金属离子的胶凝浴接触,从而使所述藻酸盐分子交联以形成藻酸盐微球;和将所述藻酸盐微球脱水并任选地灭菌,从而从所述微球基本上去除水。10.权利要求9所述的方法,其中(i)
‑
(x)中的至少一个适用:(i)所述前体溶液包含一种或多种冷冻保护剂,(ii)所述胶凝浴包含一种或多种冷冻保护剂,(iii)含有藻酸盐裂解酶和藻酸盐的所述前体溶液中所述藻酸盐裂解酶的pH在pH 3.0
‑
6.4的范围内,(iv)所述金属离子酶抑制剂是选自Cu
2+
、Zn
2+
和Fe
3+
的可逆抑制剂,(v)所述前体溶液的温度在1<...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。