【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为临时栓塞剂的基于藻酸盐的颗粒
[0001]相关申请的交叉参考本申请要求于2019年8月27日提交的美国临时申请号62/892,097的权益,其特此通过参考以其全部结合用于所有目的。
[0002]背景可使用器官中的栓塞或血管的人工阻塞,例如以(a) 控制由外伤引起的出血,(b) 防止血液流入异常血管比如动脉瘤,和/或(c) 治疗器官(例如切除肿瘤、用于移植或用于手术)。在许多情况下,不需要永久的血管栓塞。对于这种医学干预,期望使用临时和生物可吸收的栓塞剂。例如,大小在10 μm
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80 μm范围内的IMP/CS (亚胺培南/西司他丁(Ciliastatin))抗生素颗粒已被用作临时栓塞剂,然而这种材料可能需要近一个月才能完全被吸收(参见例如Okuno等人;
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Midterm Clinical Outcomes and MR Imaging Changes after Transcatheter Arterial Embolization as a Treatment for Mild to Moderate Radiographic Knee Osteoarthritis Resistant to Conservative Treatment”, J. Vasc. Interv. Radiol. 2017;28:995
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1002)。类似地,其他栓塞剂比如Gelfoam
®
、胶原蛋白和凝血酶也已被使用(参见例如Vaidya等人;
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An overv ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.自降解藻酸盐颗粒,其包含:具有以下中的一种或两种的藻酸盐分子:(i) 预定分子量,和(ii) β
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D
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甘露糖醛酸(M)嵌段与α
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L
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古洛糖醛酸(G)嵌段的预定比率;藻酸盐裂解酶;和交联所述藻酸盐分子的金属离子。2.权利要求1的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐颗粒在体内或体外的降解通过以下中的一种或多种进行控制:所述藻酸盐分子的预定分子量、所述M与G嵌段的预定比率、所述藻酸盐裂解酶的浓度、所述金属离子的浓度和所述金属离子的结合亲和力。3.权利要求2的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐颗粒在体内或体外的降解通过所述藻酸盐分子的预定分子量进行控制。4.权利要求1
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3中任何一项的藻酸盐颗粒,其中所述预定分子量大于约100千道尔顿(kD)。5.权利要求4的藻酸盐颗粒,其中所述预定分子量大于约200千道尔顿(kD)。6.权利要求5的藻酸盐颗粒,其中所述预定分子量大于约800千道尔顿(kD)。7.权利要求1
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6中任何一项的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐颗粒在体内或体外的降解通过所述M与G嵌段的预定比率进行控制。8.权利要求1
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7中任何一项的藻酸盐颗粒,其中所述M与G嵌段的预定比率为约50:50、约55:45、约60:40、约65:35、约70:30、约75:25、约80:20、约85:15、约90:10或约95:5。9.权利要求8的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐颗粒在少于约5天的时间段内降解。10.权利要求8或9的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐颗粒在大于约2天的时间段内降解。11.权利要求1
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7中任何一项的藻酸盐颗粒,其中所述M与G嵌段的预定比率为约50:50、约45:55、约40:60、约35:65、约30:70、约25:75、约20:80、约15:85、约10:90或约5:95。12.权利要求11的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐颗粒在约5天
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约30天之间的时间段内降解。13.权利要求1
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12中任何一项的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐颗粒的降解通过所述藻酸盐裂解酶的浓度进行控制。14.权利要求1
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13中任何一项的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐裂解酶的活性在每颗粒约0.05 mU (毫单位)
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约2.5 mU之间。15.权利要求14的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐颗粒在少于约5天的时间段内降解。16.权利要求1
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13的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐裂解酶的活性在每颗粒约0.05 nU (纳单位)
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约0.05 mU之间。17.权利要求16的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐颗粒在约5天
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约30天之间的时间段内降解。18.权利要求1
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13中任何一项的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐裂解酶的活性小于约每颗粒0.05 nU。19.权利要求18的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐颗粒在大于约30天的时间段内降解。20.权利要求1
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19中任何一项的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐颗粒的降解通过所述金属离子的结合亲和力进行控制。21.权利要求1
‑
20中任何一项的藻酸盐颗粒,其中所述金属离子为阳离子。
22.权利要求21的藻酸盐颗粒,其中所述阳离子选自Cu
2+
、Ba
2+
、Sr
2+
、Ca
2+
、Co
2+
、Ni
2+
、Mn
2+
和Mg
2+
。23.权利要求21的藻酸盐颗粒,其中所述阳离子为Ba
2+
。24.权利要求21的藻酸盐颗粒,其中所述阳离子为Ca
2+
。25.权利要求1
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24中任何一项的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐颗粒的直径在约40微米(μm)
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约2000 μm之间。26.权利要求25的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐颗粒的直径在约40 μm
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约1000 μm之间。27.权利要求26的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐颗粒的直径在约40 μm
‑
约200 μm之间。28.权利要求1
‑
27中任何一项的藻酸盐颗粒,其进一步包含独立地选自以下的一种或多种藻酸盐裂解酶抑制剂:Cu
2+
、Zn
2+
、Fe
3+
、Ca
2+
和Mg
2+
。29.权利要求1
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28中任何一项的藻酸盐颗粒,其进一步包含冷冻保护剂。30.权利要求1
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29中任何一项的藻酸盐颗粒,其中所述冷冻保护剂选自蔗糖、甘油、乙二醇、山梨醇、海藻糖和丙二醇。31.权利要求1
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30中任何一项的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐颗粒的球形度为至少约0.7、至少约0.75、至少约0.8、至少约0.85、至少约0.9、至少约0.95或至少约0.99。32.权利要求1
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31中任何一项的藻酸盐颗粒,其中所述藻酸盐分子包括氧化的藻酸盐分子。33.权利要求1
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32中任何一项的藻酸盐颗粒,其进一步包含治疗有效量的活性成分。34.在需要它的受试者中诱导自降解栓塞的方法,包括将多个权利要求1
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33、112和113中任何一项的藻酸盐颗粒给予到所述受试者的血管中。35.权利要求34的方法,其中所述血管为膝状动脉。36.一种注射器,其包括:包含干燥的权利要求1
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33、112和113中任何一项的藻酸盐颗粒的第一腔室;设置于第一腔室轴向上的第二腔室,所述第二腔室包含重构介质;和被配置成在压下时使所述干燥的藻酸盐颗粒暴露于所述重构介质,从而重构所述干燥的藻酸盐颗粒的柱塞。37.权利要求36的注射器,其进一步包括将第一腔室和第二腔室隔开的易破膜,其中当压下所述柱塞时,所述易破膜破裂以使所述干燥的藻酸盐颗粒暴露于所述重构介质,从而重构所述干燥的藻酸盐颗粒。38.权利要求36或37的注射器,其中所述藻酸盐颗粒在体内或体外的降解通过以下中的一种或多种进行控制:所述藻酸盐分子的预定分子量、所述M与G嵌段的预定比率、所述藻酸盐裂解酶的浓度、所述金属离子的浓度和所述金属离子的结合亲和力。39.权利要求38的注射器,其中所述藻酸盐颗粒在体内或体外的降解通过所述藻酸盐分子的预定分子量进行控制。40.权利要求36
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39中任何一项的注射器,其中所述预定分子量大于约100千道尔顿(kD)。41.权利要求40的注射器,其中所述预定分子量大于约200千道尔顿(kD)。42.权利要求41的注射器,其中所述预定分子量大于约800千道尔顿(kD)。
43.权利要求36
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42中任何一项的注射器,其中所述藻酸盐颗粒在体内或体外的降解通过所述M与G嵌段的预定比率进行控制。44.权利要求36
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43中任何一项的注射器,其中所述M与G嵌段的预定比率为约50:50、约55:45、约60:40、约65:35、约70:30、约75:25、约80:20、约85:15、约90:10或约95:5。45.权利要求44的注射器,其中所述藻酸盐颗粒在少于约5天的时间段内降解。46.权利要求44或45的注射器,其中所述藻酸盐颗粒在大于约2天的时间段内降解。47.权利要求36
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42中任何一项的注射器,其中所述M与G嵌段的预定比率为约50:50、约45:55、约40:60、约35:65、约30:70、约25:75、约20:80、约15:85、约10:90或约5:95。48.权利要求47的注射器,其中所述藻酸盐颗粒在约5天
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约30天之间的时间段内降解。49.权利要求36
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48中任何一项的注射器,其中所述藻酸盐颗粒的降解通过所述藻酸盐裂解酶的浓度进行控制。50.权利要求36
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49中任何一项的注射器,其中所述藻酸盐裂解酶的活性在每颗粒约0.05 mU
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约2.5 mU之间。51.权利要求50的注射器,其中所述藻酸盐颗粒在少于约5天的时间段内降解。52.权利要求36
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49中任何一项的注射器,其中所述藻酸盐裂解酶的活性在每颗粒约0.05 nU
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0.05 mU之间。53.权利要求52的注射器,其中所述藻酸盐颗粒在约5天
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约30天之间的时间段内降解。54.权利要求36
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45中任何一项的注射器,其中所述藻酸盐裂解酶的活性小于约每颗粒0.05 nU。55.权利要求54的注射器,其中所述藻酸盐颗粒在大于约30天的时间段内降解。56.权利要求36
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55中任何一项的注射器,其中所述藻酸盐颗粒的降解通过所述金属离子的结合亲和力进行控制。57.权利要求36
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56中任何一项的注射器,其中所述金属离子为阳离子。58.权利要求57的注射器,其中所述阳离子选自Cu
2+
、Ba
2+
、Sr
2+
、Ca
2+
、Co
2+
、Ni
2+
、Mn
2+
和Mg
2+
。59.权利要求57的注射器,其中所述阳离子为Ba
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。60.权利要求57的注射器,其中所述阳离子...
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