【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为血清素1B受体调节剂的强效和选择性化合物
[0001]本专利技术涉及新的作为血清素受体1B(5
‑
HTR
1B
)调节剂的强效和选择性化合物,血清素受体1B也称为5
‑
羟色胺受体1B(5
‑
HT
1B
)。所述化合物可用于治疗由1B型血清素受体(5
‑
HTR
1B
)介导的疾病和病状,例如癌症,包括血癌和实体瘤,以及呼吸道疾病和肝病。本专利技术还涉及这类化合物作为药物的用途、含有所述化合物的药物组合物以及产生所述化合物的合成途径。
技术介绍
[0002]血清素(5
‑
羟色胺,5
‑
HT)是一种生物源单胺,其充当中枢神经系统(central nervous system,CNS)中的神经递质、肠道中的局部介体和血液中的血管活性剂。它通过两步通路从必需氨基酸色氨酸合成。身体的大部分血清素位于外周中(Sarrouilhe D.等人,《血清素和癌症:联系是什么?(Serotonin and Cancer:What Is the Link?)》,《当今分子医学(Current Molecular Medicine)》2015,15,62
‑
77)。
[0003]血清素与多种CNS功能相关,例如脑部发育、昼夜节律、温度调节、认知、疼痛、食欲、性冲动、恐惧、情绪、暴力行为、运动功能和神经内分泌的分泌。此外,血清素牵涉于许多CNS和精神病症中:帕金森 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物:其中:
‑
G表示选自以下的基团:a)
‑
C(O)NH
‑
,b)
‑‑
NHC(O)
‑
,
‑
X1、X2、X3和X4表示N原子或C
‑
R5基团,
‑
R1和R2独立地选自由以下组成的群组:a)氢原子,b)任选地被1个、2个或3个选自
‑
N(R6)R7、
‑
OR6、卤素原子和C3‑
C6环烷基的取代基取代的直链或支链C1‑
C6烷基,c)C3‑
C6环烷基,
‑
或R1和R2连同其所连接的氮原子一起形成四至六元杂环基,所述四至六元杂环基另外包含选自N和O的第二个杂原子;
‑
R3表示选自以下的基团:a)氰基基团,和b)卤素原子,
‑
R4表示选自以下的基团:a)卤素原子,b)C3‑
C4环烷基基团,c)C1‑
C3烷氧基基团,d)C1‑
C3卤代烷基基团,e)氰基基团,
‑
R5表示选自以下的基团:a)氢原子,b)C1‑
C3烷基,c)卤素原子,
‑
R6和R7独立地表示选自以下的基团:a)C1‑
C3烷基,b)氢原子,限制条件是所述X1、X2、X3和X4中的至少一者表示N原子,
和其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1和R2是甲基基团。3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的化合物,其中G表示
‑
C(O)NH,其中羰基基团连接到包含X3和X4的环并且氨基连接到包含X1和X2的环。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物,其中R3是氰基基团。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物,其中R4选自卤素原子和C3‑
C4环烷基基团。6.根据权利要求5所述的化合物,其中R4选自氯原子、氟原子和环丙基基团。7.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物,其中核心:选自:其中X3是N并且X1、X2、X4和G如权利要求1和3中的任一权利要求中所定义,其中X1是N并且X2、X3、X4和G如权利要求1和3中的任一权利要求中所定义;和其中X1和X3是N并且X2、X4和G如权利要求1和3中的任一权利要求中所定义。8.根据权利要求7所述的化合物,其中所述核心:是:
其中G如权利要求1和3中的任一权利要求中所定义。9.根据权利要求7所述的化合物,其中所述核心:是:其中G如权利要求1和3中的任一权利要求中所定义。10.根据权利要求1所述的化合物,其具有以下式(Ia)、(Ib)和(Ic)中的一者:10.根据权利要求1所述的化合物,其具有以下式(Ia)、(Ib)和(Ic)中的一者:其中R4表示选自卤素原子和环丙基基团的基团。
11.根据权利要求1所述的化合物,其选自由以下组成的群组:N
‑
(4
‑
溴
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(2
‑
环丙基
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
溴
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(2
‑
氟
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
溴
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(2
‑
氯
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
溴
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(4
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
溴
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
溴
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(2
‑
氰基
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(2
‑
环丙基
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(2
‑
氟
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)烟酰胺6
‑
(2
‑
氯
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)
‑
N
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(4
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(2
‑
氰基
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
溴
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑2‑
(2
‑
环丙基
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)嘧啶
‑5‑
甲酰胺N
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑2‑
(2
‑
环丙基
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)嘧啶
‑5‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
环丙基
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
氟
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
氯
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
2'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
甲氧基
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺
N
‑
(5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
氰基
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
氰基
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
环丙基
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
氰基
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
氟
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺2'
‑
氯
‑
N
‑
(5
‑
氰基
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
氰基
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
2'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
氰基
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
甲氧基
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺2'
‑
氰基
‑
N
‑
(5
‑
氰基
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑6‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
环丙基
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑6‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
氟
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑6‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
氯
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
环丙基
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
氟
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺2'
‑
氯
‑
N
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
环丙基
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
氟
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
氯
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
氰基
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
环丙基
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
氰基
‑4‑
(2
‑
...
【专利技术属性】
技术研发人员:J,
申请(专利权)人:约塞普卡雷拉斯白血病研究基金会,
类型:发明
国别省市:
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