一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种7H

【技术实现步骤摘要】
一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法


[0001]本专利技术属于化学或药物化学领域，具体涉及一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的全称为：反式-N-甲基-4-(甲基-7H
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吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐。

技术介绍

[0002]7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物全称为：反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐(通用名：马来酸奥拉替尼)，于2013 年获得美国FDA批准，用于控制犬类过敏性皮炎引起的瘙痒及特应性皮炎。在美国和欧洲以品牌名称获得批准。它是一种具有双重适应症的新型 Janus激酶抑制剂(JAKi)，用于控制与过敏性皮炎相关的瘙痒以及治疗12个月及以上犬的过敏性皮炎(AD)。反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4
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基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐化学结构式如下：
[0003][0004]目前报道的反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐合成路线主要有以下四条：
[0005]路线1:
[0006]专利WO2010/020905报道了以反式-4-叔丁氧羰酰胺环己烷甲酸为起始原料，经红铝还原得到反式-4-(甲氨基)-环己基]甲醇，再与4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在三乙胺催化下缩合，经对甲苯磺酰氯保护羟基和氨基，硫代乙酸钾取代、双氧水/甲酸氧化、氯化亚砜氯化、甲胺四氢呋喃进行甲胺化、氢氧化锂脱保护基得到奥拉替尼，最后与马来酸成盐的马来酸奥拉替尼。
[0007][0008]该合成路线步骤繁多，制备[反式-4-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺酰]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)环己基]甲磺酸时需要用到易爆化学品过氧化氢，存在安全风险。每步中间体都经过后处理分离出来，特别是[反式-4-(甲基 {7-[(4-甲苯基)磺酰]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)环己基]甲磺酰氯制备时需要用乙酸乙酯和己烷结晶出来，在氮气中贮存，操作困难。且甲胺化时均需要使用甲胺四氢呋喃溶液，该原料价格高，且废水中含有四氢呋喃，废水处理困难。
[0009]路线2:
[0010]专利WO2010/020905还报道了另一种制备方法，在磺酸化时用硫酸钠取代代替了双氧水/甲酸氧化，其它步骤与路线1一致：
[0011][0012]该合成路线与路线一同样是步骤繁多，每步中间体都经过后处理分离出来，特别是[反式-4-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺酰]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4
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基}氨基)环己基]甲基亚磺酸酯制备时需要用甲基叔丁基醚和庚烷混合溶剂打浆两次，后处理较麻烦，收率只有58.28％。用硫酸钠或亚硫酸钠制备[反式
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4-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺酰]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)环己基]甲磺酸时，碱性条件下容易发生脱保护基或甲磺酸酯水解等副反应，导致该步中间体纯度较低。且甲胺化时需要使用甲胺四氢呋喃溶液，该原料价格高，且废水中含有四氢呋喃，废水处理困难。成盐时使用体积比17倍的1-丁醇/ 水(8:1)做溶剂，后处理时需要真空蒸馏一半体积的1-丁醇，后处理麻烦。
[0013]路线3:
[0014]专利CN107365312报道了以N-苄基-N-甲基甲磺酰胺和1,4环己二酮单乙二醇缩酮
为起始原料，通过缩合、氯代、消除、催化氢化、水解、还原-胺化、缩合、脱苄基、成盐得到最终产物。合成路线如下：
[0015][0016]尽管反应步骤较现有技术路线短，但第一步缩合时需要超低温反应(-30℃以下)，用到危险试剂正丁基锂，工业化生产不易操作，同时加氢还原时需加压催化反应，安全隐患大。
[0017]路线4:
[0018]专利US2017/0233397报道了以对溴溴苄为起始原料，经亚硫酸钠取代，甲胺取代，钯碳催化加氢还原苯环，再与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶缩合，氯化，甲胺化，成盐得到马来酸奥拉替尼：
[0019][0020]该路线虽然步骤少，但(4-(甲基氨基)苯基)甲磺酸经Pd/C催化加氢苯环后生成顺式和反式产物的混合物，经重结晶分离后约30％左右的顺式产物无法进行异构化，原料利用率低，产生的固废多。
[0021]鉴于上述马来酸奥拉替尼合成工艺的缺点，开发一种操作简便，原料易得，反应条件温和，收率高、纯度高，绿色环保，适于生产的马来酸奥拉替尼合成方法还有待于进一步探索研究。

技术实现思路

[0022]针对上述路线的种种缺点，本专利技术的目的在于提供一种原料易得，反应条件较为温和，操作简便，收率高，绿色环保，适于生产的马来酸奥拉替尼合成方法，具体技术方案如下：
[0023]一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，经由下述化学反应方程式制备：
[0024][0025]其中，X＝Na、K、NH4、Li
[0026]上述反应方程式具体制备步骤如下：
[0027](1)还原、保护、酯化：在甲苯中加入反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸，滴加二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液，升温，还原保温反应；加入 5％-10％氢氧化钠溶液淬灭反应，分离出水层，甲苯层浓缩至干；加入二氯甲烷和三乙胺，降温，滴加保护试剂苯甲酰氯，滴加完毕，保温反应；加水终止反应，分层，下层有机层经干燥剂干燥，过滤，滤液降温至5-25℃，滴加甲基磺酰氯，滴加完毕，酯化保温反应；加水搅拌析晶1-2小时，抽滤，干燥得到反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸酯；
[0028](2)磺酸化：在醇类溶剂和水混合液中，加入步骤(1)得到的反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸酯，再加入亚硫酸盐，磺酸化保温反应；降温至0-5℃，抽滤，滤饼在60-85℃下干燥得反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸盐；
[0029](3)氯化、甲胺化：在乙腈溶剂中，加入步骤(2)制得的反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸盐，在有机碱催化下，降温至0-5℃，滴加氯化剂，氯化保温反应；开滴35-40％甲胺水溶液，滴加完毕，保温搅拌至少0.5-1小时，加入饮用水，保温搅拌1小时，抽滤，滤饼于60-85℃干燥得到反式-N-甲基-N
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(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺；
[0030](4)脱保护、缩合：将步骤(3)制得的反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺在盐酸中回流反应脱保护基，降温，抽滤，滤液浓缩至干；加入乙腈、缚酸剂、催化剂碘化钾和4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，开启搅拌，升温，缩合保温反应；加水搅拌析晶1-2小时，抽滤，干燥得到N反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，经由下述化学反应方程式制备：其中，X＝Na、K、NH4、Li上述反应方程式具体制备步骤如下：(1)还原、保护、酯化：在甲苯中加入反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸，滴加二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液，升温，还原保温反应；加入5％-10％氢氧化钠溶液淬灭反应，分离出水层，甲苯层浓缩至干；加入二氯甲烷和三乙胺，降温，滴加保护试剂苯甲酰氯，滴加完毕，保温反应；加水终止反应，分层，下层有机层经干燥剂干燥，过滤，滤液降温至5-25℃，滴加甲基磺酰氯，滴加完毕，酯化保温反应；加水搅拌析晶1-2小时，抽滤，干燥得到反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸酯；(2)磺酸化：在醇类溶剂和水混合液中，加入步骤(1)得到的反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸酯，再加入亚硫酸盐，磺酸化保温反应；降温至0-5℃，抽滤，滤饼在60-85℃下干燥得反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸盐；(3)氯化、甲胺化：在乙腈溶剂中，加入步骤(2)制得的反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸盐，在有机碱催化下，降温至0-5℃，滴加氯化剂，氯化保温反应；开滴35-40％
甲胺水溶液，滴加完毕，保温搅拌至少0.5-1小时，加入饮用水，保温搅拌1小时，抽滤，滤饼于60-85℃干燥得到反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺；(4)脱保护、缩合：将步骤(3)制得的反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺在盐酸中回流反应脱保护基，降温，抽滤，滤液浓缩至干；加入乙腈、缚酸剂、催化剂碘化钾和4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，开启搅拌，升温，缩合保温反应；加水搅拌析晶1-2小时，抽滤，干燥得到N反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺；(5)成盐：在95％乙醇中，加入反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺和马来酸，活性炭，升温，成盐保温反应1-2小时，抽滤，滤液降温至5-10℃，搅拌1-2小时，抽滤，滤饼用95％乙醇淋洗，滤饼于50-60℃真空干燥至干，得反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐。2.根据权利要求1所述的一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的甲苯投料量为反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸重量的4-8倍；所述的二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液含量为65-70％；所述的二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠与反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸的投料摩尔比为3.0-5.5：1；所述淬灭反应所用的5％-10％氢氧化钠溶液与反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸的投料摩尔比为2.0-5.0：1；所述的还原保温反应温度为105-110℃，反应时间为3-6小时。3.根据权利要求1所述的一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的二氯甲烷投料量为反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸重量的2-6倍；所述的三乙胺与反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸的投料摩尔比为1.0-1.8：1；所述的苯甲酰氯与反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸的投料摩尔比为0.95-1.1：1；所述的滴加温度为-5-10℃，滴加时间为0.5-4小时；所述的保温反应时间是2-5小时；所述的加水终止反应步骤中的加水量为二氯甲烷投料量的0.5-3倍；所述的干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钙、分子筛中的至少一种。4.根据权利要求1所述的一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的甲基磺酰氯与反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱建民，王学成，苏文杰，张建峰，
申请(专利权)人：内蒙古齐晖药业有限公司连云港市亚晖医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：