【技术实现步骤摘要】
一种头孢米诺钠的制备方法
本专利技术涉及药物合成
,尤其是涉及一种头孢米诺钠的制备方法。
技术介绍
头孢米诺钠,英文名称为:CefminoxSodium,化学名称为:(6R,7S)-7β-[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙巯基)乙酰氨基]-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-基)硫]甲基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-烯-2-甲酸钠,主要以七水合物结晶的形式存在,分子式为:C16H20N7NaO7S3·7H2O。头孢米诺钠对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有广谱抗菌活性,特别对大肠杆菌、克雷伯杆菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属及脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。可用于以上细菌引起的呼吸、泌尿及腹腔和盆腔等的感染及败血症。专利CN101696214公开了一种以7-MAC为起始母核,首先与溴乙酰溴反应,生成7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯,最后在碘化钠的作用下,与D-半胱氨酸盐酸盐缩合成盐,得到头孢米诺钠。合成路线的优点在于步骤简单,经过多次的提纯分离,产品纯度提高,缺点在于需经多次转相、萃取、洗涤和干燥,三步合成反应需要调节5次PH值,工序繁琐,易造成操作混淆,且以价格昂贵的7-MAC为起始母核,经济效益低,不适于商业化生产。CN102643295中提到,先将D-半胱氨酸与甲醇钠反应,得到(2S)-2-氨基-3-巯基丙酸二钠盐,同时活化D-半胱氨酸盐酸盐的巯基,提高其反应活性,再与7β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3 ...
【技术保护点】
1.一种头孢米诺钠的制备方法,其特征在于:合成路线如下:/n
【技术特征摘要】
1.一种头孢米诺钠的制备方法,其特征在于:合成路线如下:
其中,式(Ⅲ)结构的化合物,x=0或1,y=0或1;
包括如下步骤:
(1)将式(Ⅶ)结构的化合物分散于有机溶剂A中,搅拌混均,制得溶液或悬浊液,加入式(Ⅷ)结构的化合物,搅拌,在10~30℃的条件下,快速向体系中加入试剂A,搅拌反应2h,反应结束向体系中滴加试剂B析晶,过滤,溶剂B打浆洗涤,滤去溶剂,真空干燥得到式(Ⅵ)结构的化合物;
所述有机溶剂A为甲醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、碳酸二甲酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种组合;
所述溶剂B为丙酮、水、四氢呋喃、乙酸乙酯的一种或多种组合;
所述试剂A为三氟化硼、三氯化铝、氯化锌、三溴化硼中的一种;
所述试剂B为氨水、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基-4-吡啶胺中的一种;
(2)将步骤(1)制得的式(Ⅵ)结构的化合物分散于有机溶剂C中,搅拌均匀,缓慢滴加式(Ⅴ)结构的化合物,控温-15~0℃反应,结束向体系中加入试剂C,调节PH,析出晶体,过滤,溶剂D淋洗滤饼,干燥得到式(Ⅳ)结构的化合物;
所述有机溶剂C为乙酸乙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、碳酸二甲酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一种或多种组合;
所述试剂C为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基-4-吡啶胺、苯乙胺、二苯甲胺中的一种;
所述溶剂D为丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈的一种或多种组合;
(3)将步骤(2)制得的式(Ⅳ)结构的化合物分散于有机溶剂E中,搅拌均匀,降温至-40~-70℃,滴加喹啉作缚酸剂,加入五氯化磷,氯化搅拌反应40~60min,薄层色谱(TLC)监测残留,滴加含甲醇钠的甲醇溶液,甲氧化搅拌反应60~90min,减压条件下旋蒸除去溶剂D,体系升温至20~40℃,加入试剂D,控温反应30min,将体系转入已经预冷至-10℃的水解液中,水解液包含溶剂F和纯化水,高速搅拌水解150~200min,静置分层,舍去含有盐和离去基团的水相,得到含式(Ⅱ)结构的化合物的有机相;
所述有机溶剂E为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一种或多种组合;
所述试剂D为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种;
所述溶剂F为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮中的一种;
(4)向步骤(3)制得的含式(Ⅱ)结构的化合物的溶液中加入纯化水,搅拌均匀,升温至20~40℃,用碳酸氢钠调节PH至7.0~8.5,加入式(Ⅲ)结构的化合物,控温搅拌,缩合反应3~6h,反应结束,静置分层,舍去有机相,水相转入结晶罐,低搅拌转速下,加入溶剂G,析出晶体,过滤,溶剂G洗涤,减压干燥得到式(Ⅰ)结构的七水头孢米诺钠;
所述溶剂G为乙醇、丙醇、乙二醇、异丙醇、丙三醇中的一种或多种组合;
式(Ⅲ)结构的化合物为无水D-半胱氨酸(x=0,y=0)、无水D-半胱氨酸盐酸盐(x=1,y=0)、或D-半胱氨酸盐酸盐一水合物(x=1,y=1)。
2.根据权利要求1所述的一种头孢米诺钠的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,式(Ⅶ)结构的化合物与式(Ⅷ)结构的化合物的摩尔比为1:(1.5~3)。
3.根据权利要求1所述的一种头孢米诺钠的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,式(Ⅶ)结构的化合物与有机溶剂A的质量比为1g:(3~6)g;式(Ⅶ)结构的化合物与溶剂B的比为1g:(5~10)ml;式(Ⅶ)结构的化合物与试剂A的质量比为1g:(1~4)g;式(Ⅶ)结构的化合物与试剂B的质量比为1g:(2~5)g。
4.根据权利要求1所述的一种头孢米诺钠的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,式(Ⅵ)结构的化合物与式(Ⅴ)结构的化合物的摩尔比为1:(1.5~4)。
5.根据权利要求1所述的一种头孢米诺钠的制备方法,其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员:唐洪,张可人,陈娅琼,杨成,白智全,吴建军,
申请(专利权)人:重庆天地药业有限责任公司,
类型:发明
国别省市:重庆;50
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