一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法，其特征在于，包括步骤：a)将含有无机盐和/或大极性有机杂质的二羟丙茶碱粗品加载至大孔吸附树脂色谱柱，使用水或5％以下稀醇水溶液洗脱，通过HPLC及电导仪跟踪柱底部流出液，洗脱分离出无机盐和大极性有机杂质；b)使用水或20％以下稀醇水溶液洗脱，收集含二羟丙茶碱的99％纯度以上的纯化洗脱液，浓缩、重结晶得到高纯度的二羟丙茶碱成品。本发明专利技术方法最终获得的二羟丙茶碱产品质量远远高于药典标准，纯度高达99.9％以上，不仅极大满足了对高品质二羟丙茶碱原料药的追求，而且还能显著降低成本，提高生产效率，满足工业化大规模生产的需要。

A Method for Preparing High Purity Dihydroxypropyltheophylline

【技术实现步骤摘要】
一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法
本专利技术涉及药物的纯化
，具体地涉及一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法。
技术介绍
二羟丙茶碱(diprophylline)也叫喘定、甘油茶碱，是传统的黄嘌呤类支气管扩张药，具有疗效确切、副作用小等优点。其平喘作用比茶碱稍弱，心脏兴奋作用仅为氨茶碱的1/20～1/10，对心脏和神经系统的影响较少。适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状。尤其适宜于因胃肠道剌激症状明显不能耐受氨茶碱或伴有心动过速的不宜用茶碱的哮喘的患者。二羟丙茶碱结构式如下，可由茶碱(1,3-二甲基黄嘌呤)和氯丙醇在碱性条件下发生缩合反应而制得。由于茶碱7位N原子上H原子显弱酸性，在碱性条件下，7位N原子上H原子可被脱去，从而使7位N原子电负性增强，易发生亲电取代反应。氯丙醇为卤代烷烃，是活泼的亲电试剂。茶碱与氯丙醇在碱性条件下发生亲电取代反应，生成二羟丙茶碱，其反应方程式如下。1946年二羟丙茶碱首先由美国化学家P.V.Maneyetal合成，其合成方法为将茶碱溶于沸水，加等摩尔量NaOH或KOH加热回流，再蒸发至粘稠，缓慢加入3-氯-1，2-丙二醇，反应生成二羟丙茶碱，最后在酒精中提纯。随后JamesW.Jones和PaulV.Maney共同改进了二羟丙茶碱制备工型，其工艺主要过程为将茶碱溶于沸水中，然后加入等摩尔量NaOH或KOH强碱，在搅拌情况下缓慢加入3-氯-1，2-丙二醇，持续加热得到直温度达到110℃，然后减压脱水，最后混合物在酒精中再重结晶提纯而得。D.Ishay等人对二羟丙茶碱合成工艺及其药学活性方面做了大量研究，其基本合成工艺为茶碱与KOH在水相中连续蒸发干，再加入3-氯-1，2-丙二醇及甲醇进行反应，二羟丙茶碱收率可达78％。以上合成工艺基本为在水溶性介质中进行，通过茶碱和3-氯-1，2-丙二醇在相同摩尔数量的氢氧化钠或KOH溶液中反应得到茶碱钠盐或茶碱钾盐，反应过程中需通过碱催化剂进行催化并中和生成的酸性副产物。由于此工艺路线为先加入过量的碱与茶碱反应生成茶碱的金属盐，而反应时所需碱度又相对较小(1％左右)，因而缩合反应前需用酸重新调整以降低碱度，反应中又需要补加大量碱保持反应的碱性环境，故反应用碱量较大，产生大量盐类副产物，后续工艺过程中需进行除盐处理。目前国内外对二羟丙茶碱的合成工艺研究相对较多，但其纯化方法研究较少；针对现有工艺的反应液无机盐量、有机杂质较多，特别是有机聚合物杂质难以通过现有方法纯化去除的现状，需要质量稳定、高收率新工艺，以便获得高品质二羟丙茶碱成品。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法，该方法成本低且可以获得较高的产品纯度与收率。本专利技术的制备高纯度二羟丙茶碱的方法，其特征在于，包括步骤：a)将含有无机盐和/或大极性有机杂质的二羟丙茶碱粗品加载至大孔吸附树脂色谱柱，使用水或5％以下稀醇水溶液洗脱，通过HPLC及电导仪跟踪柱底部流出液，洗脱分离出无机盐和大极性有机杂质；b)使用水或20％以下稀醇水溶液洗脱，收集含二羟丙茶碱的99％纯度以上的纯化洗脱液，浓缩、重结晶得到高纯度的二羟丙茶碱成品。本专利技术的一些实施例中，步骤a中的二羟丙茶碱粗品为茶碱转化成茶碱盐后与3-氯-1,2-丙二醇缩合，并经过加酸中和、加水稀释得到的含有二羟丙茶碱的反应液。更具体的，二羟丙茶碱粗品的制备步骤具体为：搅拌条件下，向2～4mol/L优选3mol/L的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中加入茶碱，加热升温90～95℃保温反应，缓慢滴加1.1～1.3优选1.2个摩尔当量的3-氯-1，2-丙二醇；反应完全后加稀盐酸调pH6.5～7.5终止反应，加水稀释得到含二羟丙茶碱的反应液。优选的，步骤a中使用的大孔吸附树脂是聚苯乙烯骨架型树脂、苯乙烯与二乙烯苯共聚体骨架型树脂、聚丙烯酸酯骨架型树脂或网状脂肪族聚合物树脂。更优选苯乙烯与二乙烯苯共聚体骨架型树脂。优选的，步骤a中，大孔吸附树脂与二羟丙茶碱粗品的重量比是20:1～0.5:1，更优选2:1～0.5:1。优选的，步骤b中，重结晶用的溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇和正丁醇中的一种或两种及以上，优选乙醇。优选的，制得的二羟丙茶碱成品的杂质总量低于0.1％。优选的，其还包括步骤：使用30％以上稀醇水溶液洗脱，浓缩回收保留于大孔吸附树脂的二羟丙茶碱，再经过步骤a和b进行纯化。优选的，用于洗脱的稀醇水溶液中的醇是甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或两种以上，优选甲醇。优选的，洗脱时在色谱柱顶部加压或底部减压。本专利技术的有益效果：本专利技术的制备高纯度二羟丙茶碱的方法，为一种改进的二羟丙茶碱纯化方法，先通过传统生产工艺得到缩合反应液，即过量的氢氧化钾或氢氧化钠等强碱，将茶碱转化成茶碱盐，再与3-氯-1,2-丙二醇缩合反应得到二羟丙茶碱的粗品溶液；二羟丙茶碱的粗品溶液经中和稀释后通过大孔吸附树脂色谱柱纯化，无机盐及极性大的有机杂质首先得到分离，然后得到高纯度二羟丙茶碱，最后在乙醇等有机溶剂中进行重结晶得到二羟丙茶碱成品。本专利技术的制备高纯度二羟丙茶碱的方法为一种改进的二羟丙茶碱纯化方法，即易于工业化生产的大孔吸附树脂色谱柱纯化与溶剂重结晶纯化工艺，其柱纯化的二羟丙茶碱总收率90-97％。该专利技术不仅能使最终获得的二羟丙茶碱产品质量远远高于药典标准，纯度高达99.9％以上，极大满足了对高品质二羟丙茶碱原料药的追求，而且还能显著降低成本，提高生产效率，满足工业化大规模生产的需要。主要表现在以下几个方面：1、在产品质量远高于国内外药典标准的基础上，收率有大幅提高，生产成本显著下降。2、合成反应后处理工艺大为简化，反应生成的大量无机盐与有机杂质通过树脂柱纯化先后得到分离，避免了传统工艺需要大量的乙醇水洗涤，反应杂质得到最大限度的去除；环境得到最大程度的保护。3、传统工艺中氯化物难以避免在纯化结晶过程的包夹、共沉淀，本专利技术通过吸附树脂物理吸附脱盐方便、有效的解决了这个难题。具体实施方式以下结合具体实施例，对本专利技术作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本专利技术而非用于限定本专利技术的范围。实验器材原料：茶碱(石药集团新诺威制药股份有限公司)，3-氯-1，2-丙二醇(岳阳亚王精细化工有限公司)，工业乙醇(太仓新太酒精有限公司)，氢氧化钠(天辰化工有限公司)，大孔吸附树脂(LX-1600，LX-16，西安蓝晓科技新材料股份有限公司)。实验仪器见以下表1表1实验仪器序号设备名称规格型号生产厂家1电子天平AL-104梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司2电子天平HTP-312上海花潮电器有限公司3pH计PHS-3C上海雷磁仪器厂4实验室pH计FE20K梅特勒(上海)有限公司5安捷伦液相色谱仪1200安捷伦科技有限公司6安捷伦液相色谱仪1260安捷伦科技贸易(上海)有限公司7电动搅拌器D2025W上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司8水循环真空泵SHB-III上海大颜仪器设备有限公司9恒温水浴锅W2-100SP上海申生科技有限公司色谱检测方法(HPLC)液相色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂流动相：磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾1.0g，加水溶解并稀释至1000mL)-甲醇(72：28)检测波长：254nm二羟丙茶碱样品浓度：1.0mg/本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法，其特征在于，包括步骤：a)将含有无机盐和/或大极性有机杂质的二羟丙茶碱粗品加载至大孔吸附树脂色谱柱，使用水或5％以下稀醇水溶液洗脱，通过HPLC及电导仪跟踪柱底部流出液，洗脱分离出无机盐和大极性有机杂质；b)使用水或20％以下稀醇水溶液洗脱，收集含二羟丙茶碱的99％纯度以上的纯化洗脱液，浓缩、重结晶得到高纯度的二羟丙茶碱成品。

【技术特征摘要】
1.一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法，其特征在于，包括步骤：a)将含有无机盐和/或大极性有机杂质的二羟丙茶碱粗品加载至大孔吸附树脂色谱柱，使用水或5％以下稀醇水溶液洗脱，通过HPLC及电导仪跟踪柱底部流出液，洗脱分离出无机盐和大极性有机杂质；b)使用水或20％以下稀醇水溶液洗脱，收集含二羟丙茶碱的99％纯度以上的纯化洗脱液，浓缩、重结晶得到高纯度的二羟丙茶碱成品。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中的二羟丙茶碱粗品为茶碱转化成茶碱盐后与3-氯-1,2-丙二醇缩合，并经过加酸中和、加水稀释得到的含有二羟丙茶碱的反应液。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中使用的大孔吸附树脂是聚苯乙烯骨架型树脂、苯乙烯与二乙烯苯共聚体骨架型树脂、聚丙烯酸酯骨架型树脂或网状脂肪族聚合物树脂。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁相富，胡志奇，
申请(专利权)人：上海万巷制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31