一种二丙酸咪唑苯脲杂质A及其杂质A制备方法技术

本发明专利技术涉及一种二丙酸咪唑苯脲杂质A及其杂质A制备方法，杂质A结构式如下式Ⅰ所示：

A Kind of Impurity A of Imidazolium Dipropionate and Its Preparation Method

【技术实现步骤摘要】
一种二丙酸咪唑苯脲杂质A及其杂质A制备方法
本专利技术涉及一种二丙酸咪唑苯脲杂质A及其杂质A制备方法，属于医药

技术介绍
二丙酸咪唑苯脲，化学名为N,N'-二[3-(4,5-双氢-1H-咪唑-2-基)苯基]脲·二丙酸盐。1969年Schmidt等在应用鼠骆巴贝西虫筛选均二苯脲类化合物时，发现该药具有极好的抗梨形虫作用。同年Beveridge等进一步证实该药的ED50低于其它通用的抗梨形虫药物，二丙酸咪唑苯脲对马驽巴贝西虫、马巴贝西虫、牛双芽巴贝西虫、牛巴贝西虫、阿根廷巴贝西虫、分离巴贝西虫和犬巴贝西虫等各种巴贝西虫均有良好的治疗作用。由于该药具有能在体内长效的特性及发现该药尚可抑制梨形虫传播者-蜱体内虫体的感染力，因此家畜梨形虫的预防和治疗的药物首选咪唑苯脲。该药已广泛应用于世界各地，为国际公认的最佳抗梨形虫药物。在市场上由于其优良的药效，较低的成本，其逐步取代了三氮脒，成为抗梨形虫病的主打药物。其化学结构式如下：在药物API研究过程中，杂质的研究是整个研究的关键，二丙酸咪唑苯脲为注射用原料，其含有的杂质，将影响产品使用的安全性。通过对二丙酸咪唑苯脲的稳定性研究以及制备工艺的深入研究，发现产品中有一个比较难以清除的杂质，且该杂质也是主要的降解杂质。因此，对二丙酸咪唑苯脲中的杂质相关研究意义重大，为二丙酸咪唑苯脲安全用药提供重要的指导意义，现有技术中，已经公开了多种二丙酸咪唑苯脲的制备方法以及提纯方法，但是现有文献中，未见对二丙酸咪唑苯脲杂质的相关报道。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种二丙酸咪唑苯脲杂质A及其杂质A制备方法。一种二丙酸咪唑苯脲杂质A，所述的二丙酸咪唑苯脲杂质A结构式如下式Ⅰ所示：根据本专利技术优选的，所述的二丙酸咪唑苯脲杂质A以其碱式和/或以其盐的形式存在。进一步优选的，所述盐为：丙酸盐、乙酸盐、盐酸盐或者能够与碱式二丙酸咪唑苯脲杂质A成盐中的一种或两种以上混合。本专利技术提供了二丙酸咪唑苯脲杂质A的制备方法。上述二丙酸咪唑苯脲杂质A的制备方法，按如下方法a、b中的其中一种进行：方法a包括步骤如下：(1)将2-(3-硝基苯基)咪唑啉加入到有机溶剂和水的混合溶液中，得混合液，搅拌状态下向混合液中加入碱反应，反应完成后，析出固体、抽滤得到中间体1；(2)将步骤(1)得到的中间体1溶解在溶剂a中，加入Pb/C，控制反应温度为30-50℃，开始通入氢气，控制反应压力，检测反应完毕，停止反应，过滤除去Pb/C，浓缩溶剂，析晶，得中间体2；(3)将中间体2溶解在溶剂b中，加入三光气、碱，搅拌反应，反应完成后向体系中缓慢滴加2-(3-氨基苯基)咪唑啉溶液，滴加完成后反应一段时间后进行分离纯化，得到杂质A；方法b包括步骤如下：将咪唑苯脲溶解在有机溶剂与水的混合溶液中，加入碱，在35-45℃下反应，控制温度、碱量以及反应时间，然后用洗脱剂进行柱分离，分离得到杂质A。根据本专利技术优选的：方法a，步骤(1)中所述的有机溶剂为醇类、乙腈、丙酮或者四氢呋喃中的一种或者两种以上以任意比混合。优选的，所述的有机溶剂为醇类，进一步优选的，所述的有机溶剂为甲醇。方法a，步骤(1)中，混合液中2-(3-硝基苯基)咪唑啉：甲醇：水的质量比为1:(5-15)：(0.1-5)。方法a，步骤(1)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或者有机碱，碱的加入量为2-(3-硝基苯基)咪唑啉摩尔质量的0.5-5倍。进一步优选的，所述的碱选自氢氧化钠。方法a，步骤(1)中，反应温度为25-50℃，反应时间为2-12h。方法a，步骤(2)中所述的溶剂a为醇类、酯类或酮类溶剂，溶剂a的加入量为中间体1质量的3-30倍。进一步优选的，所述溶剂a为醇类溶剂，所述醇类溶剂为甲醇。方法a，步骤(2)中Pb/C加入量为中间体1质量的2-50％，反应压力为0.2-0.4Mpa，反应时间为20-60min。进一步优选的，Pb/C加入量为中间体1质量的5-10％。方法a，步骤(3)中所述的溶剂b为丙酮、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、1,4-二氧六环中一种或者两种以上以任意比混合；所述的碱为三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺；溶剂b的加入量为中间体2质量的3-10倍，碱的加入量为中间体2摩尔质量的0.3-3倍，加入三光气的量为中间体2摩尔质量的0.35-2.5倍，反应时间为1-3h。方法a，步骤(3)中2-(3-氨基苯基)咪唑啉溶液中2-(3-氨基苯基)咪唑啉为中间体2摩尔量的0.5-2倍，溶解2-(3-氨基苯基)咪唑啉的溶剂为甲苯，甲苯用量为2-(3-氨基苯基)咪唑啉质量的2-5倍。进一步优选的，加入三光气的量为中间体2摩尔质量的1-1.5倍，反应时间为1.5h。进一步优选的，2-(3-氨基苯基)咪唑啉溶液中2-(3-氨基苯基)咪唑啉为中间体2摩尔量的1-1.2倍。方法b中，所用有机溶剂与方法a步骤(1)中的有机溶剂相同，有机溶剂的用量为咪唑苯脲质量的5-15倍，水的用量为咪唑苯脲质量的0.1-5倍，所述的碱与方法a步骤(1)中的碱相同；碱的用量为咪唑苯脲摩尔质量的0.5-5倍，反应时间为2-6h。方法b中，所述的洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合物或者甲醇与二氯甲烷的混合物。优选的，所述的洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合物，乙酸乙酯：石油醚的质量比为1:1-5。本专利技术的合成路线：方法a的合成路线如下：方法b的合成路线如下：然后通过柱分离对两个杂质进行分离纯化，得到杂质A。本专利技术的有益效果：1、本专利技术的二丙酸咪唑苯脲杂质A对二丙酸咪唑苯脲质量的提高，以及从源头上控制二丙酸咪唑苯脲的安全性具有重要的现实意义。2、本专利技术的二丙酸咪唑苯脲杂质A可用于二丙酸咪唑苯脲原料药和制剂的注册、质量研究、工艺研究、杂质制备和作为杂质对照品，对制定和提高二丙酸咪唑苯脲的质量标准提供有效的数据支持，为二丙酸咪唑苯脲的临床安全使用提供有效保障。附图说明图1为实施例1所得的杂质A的HPLC-MS色谱图及MS色谱图，其中a为HPLC-MS色谱图，b为MS色谱图。图2为实施例1所得的杂质A的核磁共振谱图，其中图2-1是杂质A在DMSO中的1H-NMR图普，图2-2是杂质A在DMSO中的1H-NMR部分放大图普，图2-3是杂质A在CD3OD中的1H-NMR图普，图2-4是杂质A在CD3OD中的1H-NMR部分放大图普，图2-5是杂质A的13C-NMR图.图3为实施例1所得的杂质A的红外光谱图。具体实施方式：为了进一步阐明本专利技术，下面给出一系列的实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。利用本专利技术所述的技术方案，或本领域的技术人员在本专利技术技术方案的启发下，设计出类似的技术方案，而达到相似的技术效果的，均是落入本专利技术的保护范围。实施例1二丙酸咪唑苯脲杂质A的制备方法，步骤如下：1)中间体2的制备称取2-(3-硝基苯基)咪唑啉15g，加入甲醇100ml，水30ml，氢氧化钠3.2g，升温至35℃反应5小时，反应完毕，浓缩出甲醇，用稀盐酸调节pH值为2.5-3.5，析出固体，抽滤得中间体1，约13.5g。取中间体1加入100ml甲醇中溶解，然后加入Pb/C1.0g，然后通氢气，控制反应温度为40℃，开始加氢，控制压力为0.3Mp本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二丙酸咪唑苯脲杂质A，所述的二丙酸咪唑苯脲杂质A结构式如下式Ⅰ所示：

【技术特征摘要】
1.一种二丙酸咪唑苯脲杂质A，所述的二丙酸咪唑苯脲杂质A结构式如下式Ⅰ所示：2.根据权利要求1所述的二丙酸咪唑苯脲杂质A，其特征在于，所述的二丙酸咪唑苯脲杂质A以其碱式和/或以其盐的形式存在；优选的，所述盐为：丙酸盐、乙酸盐、盐酸盐或者能够与碱式二丙酸咪唑苯脲杂质A成盐中的一种或两种以上混合。3.一种二丙酸咪唑苯脲杂质A的制备方法，按如下方法a、b中的其中一种进行：方法a包括步骤如下：(1)将2-(3-硝基苯基)咪唑啉加入到有机溶剂和水的混合溶液中，得混合液，搅拌状态下向混合液中加入碱反应，反应完成后，析出固体、抽滤得到中间体1；(2)将步骤(1)得到的中间体1溶解在溶剂a中，加入Pb/C，控制反应温度为30-50℃，开始通入氢气，控制反应压力，检测反应完毕，停止反应，过滤除去Pb/C，浓缩溶剂，析晶，得中间体2；(3)将中间体2溶解在溶剂b中，加入三光气、碱，搅拌反应，反应完成后向体系中缓慢滴加2-(3-氨基苯基)咪唑啉溶液，滴加完成后反应一段时间后进行分离纯化，得到杂质A；方法b包括步骤如下：将咪唑苯脲溶解在有机溶剂与水的混合溶液中，加入碱，在35-45℃下反应，控制温度、碱量以及反应时间，然后用洗脱剂进行柱分离，分离得到杂质A。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，方法a，步骤(1)中所述的有机溶剂为醇类、乙腈、丙酮或者四氢呋喃中的一种或者两种以上以任意比混合；优选的，所述的有机溶剂为醇类，进一步优选的，所述的有机溶剂为甲醇。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，方法a，步骤(1)中，混合液中2-(3-硝基苯基)咪唑啉：甲醇：水的质量比为1:(5-15)：(0.1-5)；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或者有机碱，碱的加入量为2-(3-硝基苯基)咪唑啉摩尔质量的0.5-5倍；优选的，所述的碱选自氢氧化钠；反应温度为25-50℃，反应时间为2-12h...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴连勇，宁述群，刘全才，孔梅，夏厚琦，马庆祝，
申请(专利权)人：齐鲁动物保健品有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37