一种合成手性顺式碳环N制造技术

本发明专利技术公开了一种合成手性顺式碳环N

A SYNTHESIS OF CHIRAL CIS-CARBON CYCLE N

【技术实现步骤摘要】
一种合成手性顺式碳环N3-嘌呤核苷的方法
本专利技术具体涉及一种合成手性顺式碳环N3-嘌呤核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。
技术介绍
双靶点抗病毒药物不仅能提高抗病毒药物的治疗效果，同时还能降低抗药性。其中因受体活性位点结构相似，设计一个结构单元使其能够同时作用于这两种受体是双靶点药物的一种重要设计模式。由于3H-嘌呤兼具嘌呤和嘧啶的关键结构特征，因而N3-嘌呤核苷有可能同时被嘌呤和嘧啶代谢酶识别。鉴于此，N3-嘌呤核苷有望作为潜在的双靶点药物应用于抗病毒治疗。目前由于构筑3H-嘌呤难度较大，关于合成N3-嘌呤核苷，尤其是顺式α-(N3-嘌呤基)环烷醇方面的研究较少。传统的方法构筑N3-嘌呤核苷通常是由嘧啶核苷出发，经过多步合成，过程繁琐，成本较高。因此，寻找简单高效地合成手性顺式α-(N3-嘌呤基)环烷醇的方法就显得非常必要。
技术实现思路
为了克服上述缺陷，本专利技术采用α-(N3-嘌呤基)环酮1为原料，在金属钌催化剂的作用下合成手性顺式碳环N3-嘌呤核苷类化合物。该方法为合成手性顺式碳环N3-嘌呤核苷类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。本专利技术中，所采用的合成手性五元顺式碳环N3-嘌呤核苷的方法，反应方程式如下：其中，X为杂原子，n＝1或2。包括如下步骤：以α-(N3-嘌呤基)环酮1为原料，在手性钌催化剂、甲酸和三乙胺存在下，有机溶剂中反应得到具有两个手性中心的顺式碳环N3-嘌呤核苷2。进一步地，在上述技术方案中，XR1选自：C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)、C1-C4烷硫基(如丙巯基等)、开链仲胺基(如二甲胺基、二乙胺基等)或环状仲胺基(如哌啶基、吡咯烷基、吗啉基等)。进一步地，在上述技术方案中，所述手性钌催化剂选自下列催化剂的一种：其中，优选手性钌催化剂为(R,R)-D。进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈。优选溶剂为二氧六环、氯仿、四氢呋喃、乙腈或乙酸乙酯。进一步地，在上述技术方案中，所述α-(N3嘌呤基)环酮1、甲酸、三乙胺和手性钌催化剂摩尔比为1-2:3-10:3-10:0.005-0.02。进一步地，在上述技术方案中，反应温度为0-30℃。进一步地，在上述技术方案中，手性五元碳环N3-嘌呤核苷在克级规模制备时，仍可达到相同的非对映选择性和对映选择性。专利技术有益效果：本专利技术为合成手性顺式碳环N3-嘌呤核苷的方法提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产物结构多样化，一步即可得到手性顺式碳环N3-嘌呤核苷类化合物，反应收率高，非对映选择性和对映选择性较高(>20:1dr，最高可达>99.9％ee)，同时产物可实现克级制备。说明书附图图1为实施例2中化合物2b单晶X衍射图。具体实施方式实施例1[a]除非特别说明，反应的步骤如下：1a(0.1mmol)，0.5-2％催化剂，1mL溶剂，HCO2H/TEA(摩尔比1:1)在27℃下中反应1天[b]dr>20:1，通过核磁检测粗产物判断[c]分离收率[d]ee值通过手性柱分析[e]HCO2H/TEA＝2.5:1[f]HCO2H/TEA＝0.2:1。在反应条件的筛选过程中，首先考察了金属催化剂对反应的影响(标号1-4)。同时通过对照不同配体对反应的影响且考虑到价格因素，最终确定了催化剂(R,R)-D为最佳催化剂。之后选定了最佳溶剂二氧六环，HCO2H/TEA＝1:1。反应条件的考察：(以标号13为例)在10mL反应瓶中，加入α-(6-二乙胺基-3H-嘌呤基)环戊酮1a(27.5mg,0.1mmol)、催化剂(R,R)-D(0.7mg,1mol％)和1mL二氧六环，接着加入HCO2H/TEA＝1:1混合溶剂70μL。将反应管置于27℃反应24小时。TLC检测反应完全，终止反应，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得白色固体2a，收率93％，97％ee，dr>20:1，熔点：92.7-97.9℃。[α]D20＝-61.77(c＝0.102,CH2Cl2)；HPLCCHIRALCELIA,n-hexane/2-propanol＝25/75,flowrate＝0.3mL/min,λ＝250nm,retentiontime:13.391min,17.803min；1HNMR(400MHz,CDCl3):8.14(s,1H),7.82-7.81(m,1H),4.94-4.88(m,1H),4.59-4.54(m,2H),4.24-4.14(m,2H),3.88-3.79(m,1H),3.70-3.63(m,1H),2.43-2.33(m,1H),2.18-2.00(m,3H),1.90-1.83(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.31-1.22(m,6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):152.2,150.9,150.0,141.0,120.1,71.4,63.9,44.5,43.4,32.9,26.9,20.2,14.2,13.2；HRMS(ESI-TOF):exactmasscalcdforC14H22N5O(M+H)+requiresm/z276.1819,foundm/z276.1817.实施例2在10mL反应瓶中，加入α-(6-二甲胺基-3H-嘌呤基)环戊酮1b(24.5mg,0.1mmol)、催化剂(R,R)-D(0.7mg,1mol％)和1mL二氧六环。接着加入HCO2H/TEA＝1:1混合溶剂70μL，将反应管置于27℃反应24小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩有机相，柱层析获得白色固体2b(单晶X衍射为图1)，收率95％，99.9％ee，dr>20:1，熔点:230.5-234.9℃。[α]D20＝-72.89(c＝0.584,CH2Cl2)；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.59(s,1H),4.86(dt,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.70(d,J＝5.4Hz,1H),3.54(s,3H),3.26(s,3H),2.39-2.31(m,1H),2.27-2.21(m,1H),2.09-2.02(mm,2H),1.95-1.90(m,1H),1.72-1.64(m,1H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ152.5,152.1,150.4,140.3,119.7,70.1,63.7,39.7,38.0,32.8,26.6,20.5；；HRMS(ESI-TOF):exactmasscalcdforC12H18N5O(M+H)+requiresm/z248.1506,foundm/z248.1507.实施例3在10mL反应瓶中，加入α-(6-乙氧基-3H-嘌呤基)环戊酮1c(24.8mg,0.1mmol)、催化剂(R,R)-D(0.7mg,1mol％)和1mL二氧六环。接着加入HCO2H/TEA＝1:1混合溶剂70μL，将反应管置于27℃反应24小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩有机相，柱层析获得白色固体2c，收率94％，95％ee，dr>20:1，熔点:215.0-218.9℃。[α]D20＝-133.66(c＝0.153,C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成手性顺式碳环N

【技术特征摘要】
1.一种合成手性顺式碳环N3-嘌呤核苷的方法，反应方程式如下：其特征在于，包括如下步骤：以α-(N3-嘌呤基)环酮1为原料，在手性钌催化剂、甲酸和三乙胺存在下，有机溶剂中反应得到具有两个手性中心的顺式碳环N3-嘌呤核苷2；其中，X为杂原子，n＝1或2。2.根据权利要求1中所述手性顺式碳环N3-嘌呤核苷的方法，其特征在于：XR1选自：C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、开链仲胺基或环状仲胺基。3.根据权利要求1中所述手性顺式碳环N3-嘌呤核苷的方法，其特征在于：所述手性钌催化剂选自下列催化剂的一种：4.根据权利要求3中所述手性顺式碳环N3-嘌呤核苷的方法，其特征在于：所述手性钌催化剂选自(R,R)-D。5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：张齐英，白娟，郭海明，张一铭，渠桂荣，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41