一种肾外髓质分泌钾通道抑制剂的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种肾外髓质分泌钾通道抑制剂的晶型及其制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种肾外髓质分泌钾通道(ROMK)抑制剂的L‑酒石酸盐的IV晶型及其制备方法。该IV晶型具备良好的化学稳定性和晶型稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。

Crystal form of potassium channel inhibitor from extrarenal medulla and its preparation method

The invention relates to a crystal form of potassium channel inhibitor secreted by extrarenal medulla and a preparation method thereof. Specifically, the invention relates to an IV crystal form of L tartrate, an inhibitor of extrarenal medullary potassium channel (ROMK), and a preparation method thereof. The IV crystalline form has good chemical stability and crystalline stability, and the crystalline solvent used is low toxicity and low residual, so it can be better used in clinical treatment.

【技术实现步骤摘要】
一种肾外髓质分泌钾通道抑制剂的晶型及其制备方法
本专利技术涉及肾外髓质分泌钾通道抑制剂的晶型及其制备方法。
技术介绍
加强肾脏的盐重吸收功能，会引发高血压风险。相反，抑制肾脏的重吸收功能，可以促进尿液的排泄，起到利尿降压的功效。常见的利尿剂有噻嗪类利尿药，作为美国一线降压药，主要作用于Na+-Cl转运载体；Loop利尿剂对肾功能受损患者更为有效，主要通过Na+-K+-2Cl-转运蛋白发挥作用。但这两种利尿剂均会引起低血钾症(症状：虚弱、疲劳、肌肉痉挛、便秘和心律问题如心律不齐)，增加心血管疾病的发病率和致死率的风险。肾外髓质分泌钾通道(renaloutermedullarypotassiumchannel,ROMK)也称内向性整流型钾离子通道1.1(inward-rectifyingpotassiumchannels1.1,Kir1.1)。ROMK离子通道可以通过肾脏髓袢升支粗段(TAL)的顶端膜电导，与Na+-K+-2Cl-共转运蛋白NKCC2(负责NaCl转运)协同作用，调节Na+的重吸收。研究发现，ROMK与肾脏的分泌通道有直接的关联，敲除ROMK基因，小鼠TAL和CCD的35-pS离子通道和TAL其它K+离子通道缺失。球旁细胞增生症(Battersyndrome)是一种常染色体隐性遗传性疾病，表现为肾脏大量盐流失，低血钾症，血压较低。球旁细胞增生症主要由ROMK或Na+-K+-2Cl-共转运蛋白的突变引起的，不同的是由ROMK突变引起的球旁细胞增生症的低血钾症较Na+-K+-2Cl-共转运蛋白突变引发的球旁细胞增生症有极大的缓和。综上，抑制ROMK的功能，可以在不引起低血钾症的情况下，有效抑制Na+-K+-2Cl-转运蛋白的盐重吸收功能，促进尿液的排泄，起到利尿降压的功效。WO2016091042A1(公开日2016.06.16)公开一种肾外髓质分泌钾通道(ROMK)抑制剂，其化学名为(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺，相对于其他ROMK抑制剂，该化合物增加了极性基团，在保持ROMK抑制剂活性的基础上，降低了ClogP，提升了hERG选择性，增加了安全性，结构如式(III)所示：作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶体结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶体结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善式(III)所示化合物的各方面性质是很有必要的。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺酒石酸盐(如式(II)所示)的IV晶型及其制备方法，该晶型具备良好的稳定性。本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供一种水合物，其特征在于，所述水合物由式(II)所示化合物与水分子结合而成，所述式(II)所示化合物结构为上述方案中，所述式(II)所示化合物与水分子的比例为1:1，结构如式(I)所示，本专利技术还提供一种式(II)所示化合物的IV晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在6.1、6.7、10.8、14.5、16.9、18.1和23.5处有特征峰，优选地，所述IV晶型在6.10、6.71、10.80、13.22、14.48、16.90、18.14、21.85、23.45、24.68、26.48和30.15处有特征峰。更优选地，所述IV晶型在6.10、6.71、10.80、11.90、13.22、13.58、14.48、14.84、16.90、17.33、18.14、19.08、19.99、21.36、21.85、22.83、23.45、24.68、25.30、25.90、26.47、27.29、28.49和30.15处有特征峰。上述方案中，所述IV晶型为水合物，其中，式(II)所示化合物与水分子的比例为1:1。本专利技术还提供一种制备IV晶型的方法，所述方法为将式(II)所示化合物加入溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得目标IV晶型；所述溶剂选自醚类、腈类、醚类与水的混合溶剂或腈类与水的混合溶剂；所述醚类溶剂优选四氢呋喃，所述腈类溶剂优选乙腈。本专利技术还涉及IV晶型的药物组合物，所述药物组合物包含IV晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术还涉及一种制备上述药物组合物的方法，所述方法包括由IV晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。本专利技术还涉及IV晶型、其药物组合物在制备治疗和/或预防与肾外髓质分泌钾通道(ROMK)抑制剂有关的疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症优选高血压或心力衰竭。通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对所得到的IV晶型进行结构测定、晶型研究。本专利技术晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物或式(II)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定型、任意晶型等。专利技术详述在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本专利技术，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。本专利技术所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本专利技术所述的“腈类溶剂”是指一个或多个“氰基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：乙腈或丙腈。本专利技术所述的“醚类溶剂”是指含有醚键-O-且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物，具体实例包括但不限于：二异丙基醚、四氢呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环。本专利技术所述的“混合溶剂”是指一种或多种不同种类的有机溶剂按照一定比例混合而成的溶剂；所述混合溶剂优选为醚类与水的混合溶剂、腈类与水的混合溶剂；优选四氢呋喃/水、乙腈/水，所述一定比例可以是体积比或者质量比，体积比例选自0.05:1～1:0.05，优选为1:1、1:2、2:1、1:5、5:1或10:1，质量比例选自10:1-1:10，优选1:5、5:1、2:1、1:2或1.6:1；。本专利技术所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2dsinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种水合物，其特征在于，所述水合物由式(II)所示化合物与水分子结合而成，所述式(II)所示化合物结构为

【技术特征摘要】
2017.12.06 CN 20171127306151.一种水合物，其特征在于，所述水合物由式(II)所示化合物与水分子结合而成，所述式(II)所示化合物结构为2.如权利要求1所述的水合物，其特征在于，所述式(II)所示化合物与水分子的比例为1:1，结构如式(I)所示，3.一种如权利要求1所述式(II)所示化合物的IV晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在6.1、6.7、10.8、14.5、16.9、18.1和23.5处有特征峰。4.如权利要求3所述的IV晶型，其特征在于，所述IV晶型在6.10、6.71、10.80、13.22、14.48、16.90、18.14、21.85、23.45、24.68、26.48和30.15处有特征峰。5.如权利要求4所述的IV晶型，其特征在于，所述IV晶型在6.10、6.71、10.80、11.90、13.22、13.58、14.48、14.84、16.90、17.33、18.14、19.08、19.99、21.36、21.85、22.83、23....

【专利技术属性】
技术研发人员：王林，邵启云，冯君，贺峰，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32