苯并哌啶类衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供了苯并哌啶类衍生物的制备方法。具体而言，在碱性条件下，式II‑e所示化合物与式II‑d所示化合物任选在催化剂作用下进行反应得到式II‑c所示化合物的步骤，该工艺适合工业化生产。

Preparation of Benzopiperidine Derivatives

The invention provides a preparation method of benzopiperidine derivatives. Specifically, under alkaline conditions, compounds shown in formula II E and compounds shown in formula II D are selectively reacted with catalysts to obtain compounds shown in formula II C. The process is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
苯并哌啶类衍生物的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，涉及一种苯并哌啶类衍生物的制备方法。
技术介绍
雌激素式一种由内分泌系统分泌的类胆固醇类激素，在生殖系统、骨组织、心血管、免疫系统和中枢神经系统分泌的类胆固醇类激素，在生殖系统、骨组织、心血管、免疫系统和中枢神经系统中都发挥重要的作用。雌激素信号传递系统在调节细胞生长、分化和凋亡过程中起着重要的作用。目前乳腺癌主要的化学疗法是用抗雌性激素剂如他莫昔芬。但他莫昔芬在子宫中表现出雌性激素激动剂的性质，对子宫的癌细胞有刺激作用。为此，寻求新的安全有效的治疗方法势在必行。公开的选择性雌性激素受体介导的调节剂专利申请包括WO2014165723、WO2014151899、WO2014141292、WO2014191726、WO2015092634、WO2014135834和WO2014106848，以及EP113007A公开了一系列结构相似的雌性激素激动/抗结剂。近来，WO2017107754公开新一代的高效低毒的针对雌激素信号通路的SERD。相对阿斯利康公司所开发的AZD-9496化合物，该新型结构的SERD在对E与ER的结合的抑制作用、ER降解和MCF7细胞增殖等方面都表现出良好的活性，特别在ER降解的Emax值方面具有更为突出的优势。结构如下：文中给出该化合物的制备方法，即，利用还原烯胺的方式获得仲胺化合物，进而获得目标化合物，但其产物质量(如纯度)较差，工艺路线收率也不够理想，不适合工业化生产，JS.Scott等人(ACSMed.Chem.Lett.,2016,7(1),page94–99)报道了一种新的合成苯并哌啶化合物方法，即先构造苯并哌啶结构后，再进行烷基化反应获得目标产物，其路线如下：US20010039285公开了构造苯并哌啶结构的新方法，即，酰胺化合物通过缩合反应构造苯并哌啶结构，进而获得目标产物，其路线如下：
技术实现思路
本专利技术提供了一种新的制备式A所示化合物的方法，包括式A-e所示化合物与式A-d所示化合物在碱性条件下进行反应得到式A-c所示化合物的步骤，其中，R2、R10选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自烷基(优选C1-6烷基)、环烷基(优选C3-8环烷基)、杂环基(优选C3-8杂环基)、芳基(优选C6-10芳基)和杂芳基(优选C6-10杂芳基)中的一个或多个取代基所取代；R11、R16各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氨基、环烷基、卤素、氰基、羧基、醛基、硝基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基(优选C1-6烷基)、卤素(如氯、溴或碘)、氨基、氰基、羟基、羟烷基(优选C1-6羟烷基)、烷氧基(优选C1-6烷氧基)、环烷基(优选C3-8环烷基)、羧基、醛基、硝基、杂环基(优选C3-8杂环基)、芳基(优选C6-10芳基)和杂芳基(优选C6-10杂芳基)中一个或多个取代基所取代；或者R11、R16形成环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自烷基(优选C1-6烷基)、卤素(如氯、溴或碘)、氨基、氰基、羟基、羟烷基(优选C1-6羟烷基)、烷氧基(优选C1-6烷氧基)、环烷基(优选C3-8环烷基)、羧基、醛基、硝基、杂环基(优选C3-8杂环基)、芳基(优选C6-10芳基)、杂芳基(优选C6-10杂芳基)或-R3中一个或多个取代基所取代；R12选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自烷基(优选C1-6烷基)、环烷基(优选C3-8环烷基)、杂环基(优选C3-8杂环基)、芳基(优选C6-10芳基)、杂芳基(优选C6-10杂芳基)或-R4中的一个或多个取代基所取代；R3、R4、R5各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氨基、环烷基、卤素、氰基、羧基、醛基、硝基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基(优选C1-6烷基)、卤素、氨基、氰基、羟基、羟烷基(优选C1-6羟烷基)、烷氧基(优选C1-6烷氧基)、环烷基(优选C3-8环烷基)、羧基、醛基、硝基、杂环基(优选C3-8杂环基)、芳基(优选C6-10芳基)或杂芳基(优选C6-10杂芳基)中一个或多个取代基所取代；R13各自独立选自氢、氨基、卤素、卤代烷基、羟基、硝基、氰基、烷基、环烷基、杂环基、-CH＝CHCOOR6、-O(CH2)hNR14R15；R6为氢原子或羧基保护基，所述羧基保护基选自烷基(优选C1-6烷基，如甲基、乙基)或环烷基(优选C3-8环烷基，如环丙基、环已基)、硅烷基(如三甲硅(TMS)、叔丁基二甲基硅(TBS)等)或酰基(如甲酰基、乙酰基或丙酰基)；R14和R15各自相同或不同，其各自独立的为氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氨基、环烷基、卤素、氰基、羧基、醛基、硝基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基(优选C1-6烷基)、卤素、氨基、氰基、羟基、羟烷基(优选C1-6羟烷基)、烷氧基(优选C1-6烷氧基)、环烷基(优选C3-8环烷基)、羧基、醛基、硝基、杂环基(优选C3-8杂环基)、芳基(优选C6-10芳基)和杂芳基(优选C6-10杂芳基)中一个或多个取代基所取代；或者R14、R15与相连接的氮原子形成杂环基(优选C3-8杂环基)、杂芳基(优选C6-10杂芳基)，其中所述杂环基或杂芳基任选被选自烷基(优选C1-6烷基)、卤素、氨基、氰基、羟基、羟烷基(C1-6羟烷基)、烷氧基(优选C1-6烷氧基)、环烷基(优选C3-8环烷基)、羧基、醛基、硝基、杂环基(优选C3-8杂环基)、芳基(优选C6-10芳基)和杂芳基(优选C6-10杂芳基)中一个或多个取代基所取代；P为-CH2-、-O-、-NH-或-S-；X为离去基团，所述离去基团选自卤素、磺酰氧基，所述磺酰氧基优选自-OTs、-OMs、-OTf；为双键或单键；t、k为0、1、2或3；h为0、1、2、3、4或5；y为0、1、2、3或4；q为0或1、2或3。进一步地，所述碱选自但不限于K2CO3、K3PO4、LiOMe、NaOEt、NaOPr、NaOiPr、LiOtBu、NaOtBu、KOtBu、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、Cs2CO3，优选自LiOtBu、NaOtBu、KOtBu。在非限制实施例中，所述反应中还含有催化剂，所述催化剂选自但不限于金属钯或铜中的至少一种，优选为金属钯，更优选Pd2(DBA)3。进一步地，所述反应中还含有催化剂配体，所述催化剂配体选自但不限于BINAP((±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘)、X-phos(2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯)、RuPhos(2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)、SPhos(2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基-联苯)、DavePhos(2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯)、JohnPhos(2-(二叔丁基膦)联苯)、dppf(1,1'-双(二苯基膦本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式A所示化合物的方法，

【技术特征摘要】
2017.12.04 CN 20171126246011.制备式A所示化合物的方法，包括式A-e所示化合物与式A-d所示化合物在碱性条件下进行反应得到式A-c所示化合物的步骤，其中，R2、R10各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R11、R16各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氨基、环烷基、卤素、氰基、羧基、醛基、硝基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、羧基、醛基、硝基、杂环基、芳基和杂芳基中一个或多个取代基所取代；或者R11与R16形成环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、羧基、醛基、硝基、杂环基、芳基、杂芳基或-R3中一个或多个取代基所取代；R12选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-R4中的一个或多个取代基所取代；R3、R4、R5各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氨基、环烷基、卤素、氰基、羧基、醛基、硝基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、羧基、醛基、硝基、杂环基、芳基或杂芳基中一个或多个取代基所取代；R13各自独立选自氢、氨基、卤素、卤代烷基、羟基、硝基、氰基、烷基、环烷基、杂环基、-CH＝CHCOOR6、-O(CH2)hNR14R15；R6为氢原子或羧基保护基，所述羧基保护基选自烷基或环烷基、硅烷基或酰基；R14和R15各自相同或不同，其各自独立的为氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氨基、环烷基、卤素、氰基、羧基、醛基、硝基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、羧基、醛基、硝基、杂环基、芳基和杂芳基中一个或多个取代基所取代；或者R14、R15与相连接的氮原子形成杂环基、杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、羧基、醛基、硝基、杂环基、芳基和杂芳基中一个或多个取代基所取代；P为-CH2-、-O-、-NH-或-S-；X为离去基团，所述离去基团选自卤素、磺酰氧基，所述磺酰氧基优选自-OTs、-OMs、-OTf；为双键或单键；t、k为0、1、2或3；h为0、1、2、3、4或5；y为0、1、2、3或4；q为0或1、2或3。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱选自K2CO3、LiOtBu、NaOtBu、KOtBu、DBU、DIPEA、CS2CO3，优选LiOtBu、NaOtBu或KOtBu。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述反应中还含有催化剂，所述催化剂选自金属钯或铜中的至少一种，优选金属钯，更优选Pd2(DBA)3。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述反应中还含有催化剂配体，所述催化剂配体选自BINAP、X-phos、t-BuXPhos、RuPhos、SPhos、DavePhos、JohnPhos、dppf、dppp或PPh3中的至少一种，优选t-BuXPhos。5.根据权利要求1-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄建，祝令建，管忠俊，姜威，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海盛迪医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32