本发明专利技术提供了一种光响应一氧化氮供体分子及其衍生物和制备方法，本发明专利技术提供的具有式(I)所示结构光响应一氧化氮供体分子通过选择合适的结构，使得其能够在低辐照强度下实现灵敏响应，且可以进一步制备成高分子前药，再进一步进行自组装，得到性能较好的高分子药物，且相对于现有的光响应一氧化氮供体分子毒性降低。
Photoresponsive nitric oxide donor molecule and its derivatives and preparation methods
The invention provides a photo-responsive nitric oxide donor molecule and its derivatives and a preparation method. The structural light-responsive nitric oxide donor molecule shown in formula (I) of the invention can achieve a sensitive response at low irradiation intensity by selecting an appropriate structure, and can be further prepared into a macromolecule prodrug, and then self-assembled to obtain better performance. The toxicity of macromolecule drugs is lower than that of photoresponsive nitric oxide donors.
【技术实现步骤摘要】
光响应一氧化氮供体分子及其衍生物和制备方法
本专利技术涉及药物领域，尤其涉及光响应一氧化氮供体分子及其衍生物和制备方法。
技术介绍
一氧化氮被公认为心血管和中枢神经系统中重要的气体信号分子。近年来，一氧化氮在癌症、炎症、创伤等方面的治疗具有重要的应用前景。例如在癌症治疗方面，低浓度的一氧化氮可以显著逆转癌细胞的多药耐药行为，而较高浓度的一氧化氮可以直接杀死癌细胞。此外，一氧化氮在免疫反应、炎症、病原菌感染等方面都起着重要作用。目前，用来制备可释放一氧化氮的供体主要为有机硝酸盐，二氮烯二醇衍生物(NONOates)，硫代亚硝基硫醇。但是有机硝酸盐只有在特定酶的作用下才能释放一氧化氮，而二氮烯二醇衍生物(NONOates)和硫代亚硝基硫醇在生理环境下不稳定，许多二氮烯二醇衍生物的一氧化氮供体在中性pH条件下会自发分解，而硫代亚硝基硫醇对金属离子，光照以及还原剂等刺激均有响应。从合成方面来看，二氮烯二醇衍生物(NONOates)条件十分苛刻，需要高压，而硫代亚硝基硫醇的亚硝化存在许多副反应。因此发展新型的高灵敏性一氧化氮前药，并能以可控的方式释放一氧化氮具有重要的意义。当前，为了实现以可控的方式释放一氧化氮，发展了以光照来刺激释放一氧化氮的供体。光响应的一氧化氮供体分子中，硝基苯的衍生物需要高辐照强度来释放一氧化氮，而高辐照强度对生物体有害，因此为了降低辐照强度，发展了N-亚硝胺衍生物，通过N-N键的均裂实现了光触发释放一氧化氮。然而目前N-亚硝胺衍生物的光敏感性还不太理想，同时其自身存在毒性。大大限制了光响应一氧化氮供体分子在生物医药方面的实际应用。因此，提供一种对光辐照强度弱且毒性低的光响应一氧化氮供体具有重要意义。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种光响应一氧化氮供体分子及其衍生物和制备方法，本专利技术提供的一氧化氮供体分子在低强度照射下即可实现高剂量的一氧化氮释放。本专利技术提供了一种光响应一氧化氮供体分子，具有式(I)所示结构，其中，所述R1为C6～C20的未取代苄基、C6～C20的取代苄基、C5～C20的取代杂芳基、C2～C10烷基取代的氧酰基或含有C5～C10的杂芳基取代基的氧酰基；所述R2为-OCH2-Ar-(M)a-，所述Ar为C6～C20的未取代芳基、C6～C20的取代芳基或C4～C15的杂芳基；所述M为-OCON(CH3)CH2-；所述a为0或1。优选的，所述R1为式(R1-a)、式(R1-b)、式(R1-c)、式(R1-d)、式(R1-e)，优选的，所述Ar为苯基、甲基苯基、乙基苯基、呲啶基、呋喃基或吡喃基。优选的，所述R2为式(R2-a)、式(R2-b)、式(R2-c)、式(R2-d)，优选的，所述一氧化氮供体分子为式(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)，本专利技术还提供了一种光响应的一氧化氮供体分子的制备方法，包括：将R1CHO、CH2(OH)-R2-NH2和甲基丙烯酸异氰酸乙酯反应，得到式(I)所示结构，其中，所述R1为C6～C20的未取代苄基、C6～C20的取代苄基、C5～C20的取代杂芳基、C2～C10烷基取代的氧酰基或含有C5～C10的杂芳基取代基的氧酰基；所述R2为-OCH2-Ar-(M)a-，所述Ar为C6～C20的未取代芳基、C6～C20的取代芳基或C4～C15的杂芳基；所述M为-OCON(CH3)CH2-；所述a为0或1。本专利技术还提供了一种两亲性一氧化氮前药聚合物，具有式(II)所示结构，其中，所述R1为C6～C20的未取代苄基、C6～C20的取代苄基、C5～C20的取代杂芳基、C2～C10烷基取代的氧酰基或含有C5～C10的杂芳基取代基的氧酰基；所述R2为-OCH2-Ar-(M)a-，所述Ar为C6～C20的未取代芳基、C6～C20的取代芳基或C4～C15的杂芳基；所述M为-OCON(CH3)CH2-；所述a为0或1；所述n为1～30；所述n1为30～70。本专利技术还提供了一种两亲性一氧化氮前药聚合物的制备方法，包括：将式(III)结构的化合物和本专利技术所述的式(I)结构的光响应的一氧化氮供体分子混合反应，得到具有式(II)所示结构两亲性一氧化氮前药聚合物，其中，所述R1为C6～C20的未取代苄基、C6～C20的取代苄基、C5～C20的取代杂芳基、C2～C10烷基取代的氧酰基或含有C5～C10的杂芳基取代基的氧酰基；所述R2为-OCH2-Ar-(M)a-，所述Ar为C6～C20的未取代芳基、C6～C20的取代芳基或C4～C15的杂芳基；所述M为-OCON(CH3)CH2-；所述a为0或1；所述n为1～30；所述n1为30～70。本专利技术还提供了一种由本专利技术所述的两亲性一氧化氮前药聚合物自组装得到的组装体作为药物载体在制备高分子药物中的应用。本专利技术还提供了一种由本专利技术所述的两亲性一氧化氮前药聚合物自组装得到的组装体在制备修复眼角膜上皮细胞药物中的应用与现有技术相比，本专利技术提供了一种光响应一氧化氮供体分子及其衍生物和制备方法，本专利技术提供的具有式(I)所示结构光响应一氧化氮供体分子通过选择合适的结构，使得其能够在低辐照强度下实现灵敏响应，且可以进一步制备成高分子前药，再进一步进行自组装，得到性能较好的高分子药物，且相对于现有的光响应一氧化氮供体分子毒性降低。附图说明图1为图1本专利技术实施例1得到的单体NBNBC以及BNBC核磁氢谱及质谱；图2本专利技术实施例1得到的单体NBNBC在紫外光照下的降解机理的高效液相色谱曲线；图3本专利技术实施例提供的聚合物BP1(PEG45-b-PNBNBC25)以及对照聚合物BP2(PEG45-b-PBNBC46)的核磁及凝胶渗透色谱曲线；图4本专利技术实施例1的BP1聚合物和BP2聚合物分别制备的囊泡的TEM照片；图5为聚合物BP1自组装得到的囊泡以及聚合物BP2自组装得到的囊泡在低剂量光照条件下一氧化氮释放定量分析的曲线；图6为实施例3得到的聚合物囊泡在光照条件下的阿霉素的释放曲线；图7为本专利技术实施例1得到的组装体1用于角膜上皮细胞划痕修复实验的共聚焦图片；图8为实施例3得到的聚合物囊泡在更低光照强度和更长波长光照下用派洛宁探针检测其一氧化氮释放。具体实施方式本专利技术提供了一种光响应一氧化氮供体分子，具有式(I)所示结构，其中，所述R1为C6～C20的未取代苄基、C6～C20的取代苄基、C5～C20的取代杂芳基、C2～C10烷基取代的氧酰基或含有C5～C10的杂芳基取代基的氧酰基；所述R2为-OCH2-Ar-(M)a-，所述Ar为C6～C20的未取代芳基、C6～C20的取代芳基或C4～C15的杂芳基；所述M为-OCON(CH3)CH2-；所述a为0或1。按照本专利技术，所述R1优选为式(R1-a)、式(R1-b)、式(R1-c)、式(R1-d)、式(R1-e)，按照本专利技术，所述Ar优选为苯基、甲基苯基、乙基苯基、吡啶基、呋喃基或呲喃基，更具体的，所述R2为式(R2-a)、式(R2-b)、式(R2-c)、式(R2-d)，本专利技术中，所述光响应一氧化氮供体分子具体为式(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)，本专利技术还提供了一种光响应的一氧化氮供体分子的制备方法，包括：将R1CHO、CH2(OH)-R2-NH2和甲基丙烯酸异氰酸乙本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种光响应一氧化氮供体分子，具有式(I)所示结构，
【技术特征摘要】
1.一种光响应一氧化氮供体分子，具有式(I)所示结构，其中，所述R1为C6～C20的未取代苄基、C6～C20的取代苄基、C5～C20的取代杂芳基、C2～C10烷基取代的氧酰基或含有C5～C10的杂芳基取代基的氧酰基；所述R2为-OCH2-Ar-(M)a-，所述Ar为C6～C20的未取代芳基、C6～C20的取代芳基或C4～C15的杂芳基；所述M为-OCON(CH3)CH2-；所述a为0或1。2.根据权利要求1所述的一氧化氮供体分子，其特征在于，所述R1为式(R1-a)、式(R1-b)、式(R1-c)、式(R1-d)、式(R1-e)，3.根据权利要求1所述的一氧化氮供体分子，其特征在于，所述Ar为苯基、甲基苯基、乙基苯基、吡啶基、呋喃基或呲喃基。4.根据权利要求1所述的一氧化氮供体分子，其特征在于，所述R2为式(R2-a)、式(R2-b)、式(R2-c)、式(R2-d)，5.根据权利要求2所述的所述的一氧化氮供体分子，其特征在于，所述一氧化氮供体分子为式(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)，6.一种光响应的一氧化氮供体分子的制备方法，包括：将R1CHO、CH2(OH)-R2-NH2和甲基丙烯酸异氰酸乙酯反应，得到式(I)所示结构，其中，所述R1为C6～C20的未取代苄基、C6～C20的取代苄基、C5～C20的取代杂芳基、C2～C10烷基取代的氧酰基或含有C5～C10的杂芳基取代基的氧酰基；所述R2为-OCH2-Ar-(M)a-，所述Ar为C6～C20的未取代芳基、C6～C20的取代芳基...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡进明，段宇恬，
申请(专利权)人：中国科学技术大学，
类型：发明
国别省市：安徽,34
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